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中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识
DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2017.07.zzz
通信作者：张小东，首都医科大字附属北京朝阳医院，Email：zxd581@263.net
中华医学会器官移植学分会
一、前言
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史，目前用于移植后免疫抑制治疗的mTORi主要包括西罗莫司（sirolimus，SRL）和依维莫司（everolimus，EVL），其他mTORi，如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是参与细胞内多个信号通路的重要物质，影响细胞生长、增殖、代谢、自噬、血管生成等诸多重要过程。mTORi进入细胞后，在胞浆内与FK结合蛋白12（FK binding protein-12，FKBP-12）结合形成复合物，进而与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶脱磷酸化而失活，从而抑制蛋白质的合成及细胞周期循环。因此，mTORi可抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖、分化及抗体的形成，同时也可抑制非免疫细胞（成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞）的增殖[1]。
mTORi可以作为肾移植受者的初始治疗药物，也可以作为其他治疗方案的转换药物。按照转换时间可将转换治疗分为早期转换（术后2~6个月）和晚期转换（术后6个月以后）；按照转换原因分为主动转换（pre-emptive/proactive）和被动转换（reactive），主动转换用于避免可预期的钙调磷酸酶抑制剂（calcineur ininhibitors，CNI）的不良反应或用于肿瘤、病毒感染等高危人群，被动转换是指在CNI的不良反应出现后进行转换。
二、mTORi作为初始治疗药物
初始给药时，可以采用CNI（慢撤除或低剂量长期合用）+SRL+糖皮质激素（glucocorticoid，GC）方案，其中慢撤除指CNI在4~6周内逐渐停药。研究证明，当SRL浓度达到8~12 μg/L，撤除或联合应用低剂量CNI将减轻CNI肾毒性，并改善移植受者的肾功能，同时不增加排斥反应风险，有助于提高移植肾长期存活率。
建议1：免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作为初始治疗药物时，应联合CNI类药物。
建议2：慎用于切口不易愈合的受者，包括体重指数（body mass index，BMI）＞30 kg/m2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史或放疗史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。
建议3：避免用于因局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis，FSGS）、膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN）等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者[2]。
建议4：初始治疗采用CNI（慢撤除或低剂量长期合用）+SRL+GC方案具有较好的临床疗效，且相对安全。
早期研究证明，相对于环孢素A（CsA）+霉酚酸类（mycophenolic acid，MPA）+GC方案，SRL+MPA[或硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）]+GC（CNI-free）方案能显著提高肾移植受者的肾小球滤过率（glomerular filtration rate GFR），同时不增加活检证实的急性排斥反应（biopsy-proven acute rejection，BPAR）发生率，也不降低移植肾存活率[3-8]。然而，之后的研究发现，以SRL为主的CNI-free方案不适合作为初始治疗方案：2007年的研究认为，相对于CNI方案，低剂量SRL方案在维护肾功能、移植物存活率和预防急性排斥反应上效果较差，且不良反应发生率增加。随后，2009年SYMPHONY研究、2011年ORION研究等[9-12]均证实了上述结果。
建议5：由于免疫抑制强度弱或不良反应发生风险高，不推荐CNI-free方案作为肾移植受者的初始治疗方案。
建议6：目前较少将EVL用于初始治疗方案[13-14]，应谨慎使用EVL。
三、mTORi作为转换药物
mTORi作为转换药物既可用于移植后早期（术后2~6个月），也可用于移植后晚期（术后6个月以后）。早期一般为主动转换，晚期一般为被动转换，但也存在主动转换的情况。无论主动转换还是被动转换都是为了减轻免疫因素（如肿瘤、病毒感染）或非免疫因素（如移植肾功能减退、心血管不良事件）等引起的并发症。
建议7：由于mTORi与CNI类药物和MPA类药物存在相互作用，在转换初期，应加强血药浓度监测。当mTORi与MPA合用时，感染、白细胞减少、贫血等不良反应更为常见。
建议8：对于BMI＞30 kg/m2、糖尿病、近期内进行较大手术、移植肾功能恢复延迟（delayed graft function，DGF）者，在保证切口愈合、GFR＞40 ml/min等条件下，应至少在移植4~6个月以后再进行转换。
建议9：以下情况不宜在转换方案中应用mTORi：（1）尿蛋白＞500 mg/d；（2）移植术后3个月内发生急性排斥反应；（3）急性排斥反应的病理诊断为Banff 2A；（4）难以纠正的血脂异常[15]。
（一）早期转换（early conversion）
早期转换通常为主动转换，少有被动转换，所以此节主要探讨早期主动转换策略。主动转换主要有以下优势：
1. 降低移植受者肾功能损害：免疫抑制剂可以引起移植肾功能损害，其中CNI为主要因素[16]，大量研究证明，由CNI转换为mTORi可以改善移植肾功能。
2. 降低肿瘤发生率：肿瘤是引起移植受者长期存活率下降甚至死亡的重要原因。Kauffman等[17]比较了移植术后肿瘤的发生率（皮肤肿瘤+实体瘤），在33 249例肾移植受者中，mTORi+CNI组的非皮肤实体瘤发生率为0.6%，而单纯应用CNI组（CsA或他克莫司）的肿瘤发生率约为前者的2倍（1.81%，P＜0.01）。
3. 降低高血压等心血管风险：心血管疾病是肾移植受者带移植肾功能死亡的主要原因，降低心血管的风险有助于受者的长期存活。在一项36个月的研究中，用SRL替换CsA（保留GC），受者的动脉压明显降低，GFR、移植物的存活率也明显优于CNI组。
建议10：主动转换适用于预防CNI引起的肾损害、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）/BK病毒感染高危受者、合并严重心血管疾病受者、肿瘤高危受者，对于免疫高危受者，建议联合使用CNI类药物。转换适合时机为切口愈合后、GFR＞40 ml/min。
建议11：目前临床采用两联方案较少[18-19]，mTORi早期转换方案应谨慎采用。
mTORi早期转换方案可以采用SRL+MPA+GC三联方案，其中CNI可以采用慢撤除或直接撤除[20-26]。国外研究认为，当SRL浓度谷值控制在较高水平（8~15 μg/L）时，相较于CNI组，SRL组的GFR有明显提升，且两组不良反应的发生率并没有差异[27-28]。但是2个巴西的研究显示，SRL转换组（3个月内：10~15 μg/L，维持浓度谷值：5~15 μg/L）与CNI组的GFR并无差异，而不良反应发生率明显升高[29-30]。国内研究认为，低浓度的SRL可以改善肾功能，且不良反应发生率无明显增加。祁洪刚等[22]的研究认为，SRL早期转换组（4~10 μg/L）在转换1年后的血肌酐和GFR都有显著性改善（P＜0.05），该浓度范围与2010年的Smart研究的浓度维持范围相似（5~10 μg/L），且临床获益相同。黄洪峰等[31]的研究表明，在我国人群中，相对于CNI组，SRL组（移植后1年内SRL浓度谷值维持在6~9 μg/L，1年后调整为4~7 μg/L）血肌酐水平在转换后1、6、12、24个月都明显低于转换前（P＜0.05），且急性排斥反应发生率无增加，血脂水平上升但较易控制，其他不良反应发生率未见明显增加。
建议12：早期转换为SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案是可行的，建议SRL浓度谷值控制在4~10 μg/L。
早期也可转换为EVL+MPA+GC三联方案，CNI可以采用慢撤除或直接撤除。2012年的ZEUS研究[32]（300例受者，随访3年）发现，早期（移植后4.5个月）由CNI转换为EVL（6~10 μg/L，4周内撤除CNI）并维持3年，肾功能可明显改善，虽然相对于对照组（CNI+MPA+GC）其BPAR的发生率较高（分别为13%和4.8%，P=0.015），但随访3年后并没有观察到有害影响。随后，CENTRAL等试验[26,33-34]也得到了相同的结论。2013年一项中国研究证明，采用直接撤除CNI的方法，EVL组（5~10 μg/L）在1年、3年随访过程中，其肾功能水平均显著高于CNI组（血肌酐：P=0.013，GFR：P＜0.01），且功能丧失率低于CNI组（分别为4.0%和6.9%）[35]。此研究还提及在移植1年以后，EVL浓度谷值应维持在3~5 μg/L。
建议13：慢撤除或直接撤除CNI而转换为EVL+MPA+GC的三联方案是可行的，建议EVL浓度谷值控制在5~10 μg/L。
建议14：临床应谨慎采用四联免疫抑制方案，且在应用时需对CNI和MPA类药物进行相应减量，避免免疫抑制过度的情况发生。
（二）晚期转换（late conversion）
晚期转换多为被动转换，即在并发症已经出现后再进行转换治疗。CONVERT研究发现，当GFR＞40 ml/min时，受者的肾功能恢复更好。对于肿瘤、BK病毒感染等高危人群或者为了避免可预期的CNI不良反应，也可以采用主动转换。
建议15：被动转换指征为肌酐爬升、活检证实的慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）、CNI肾毒性损害、器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病（Posttransplantation Lymphoproliferative disorders，PTLD）、肿瘤、CMV/BK感染。慎用于免疫高危、尿蛋白＞500 mg/d、3个月内发生BPAR的受者。
建议16：目前晚期转换为mTORi为主的两联方案的应用较少[36-38]，临床应慎重使用。
胡小鹏等[39]发现，对于肾移植术后发生肿瘤的受者，低浓度SRL（4~6 μg/L）联合低剂量CNI+GC，在保护肾脏的同时降低肿瘤的复发率，且在少数复发人群中，其肿瘤的病理分级有所降低。王长希等[40]回顾了31例移植后发生CAN的受者，认为SRL（4~8 μg/L）转换方案对于血肌酐水平＜265.2 μmol/L（30 mg/L）的受者效果尤其明显，但需要注意血脂、白细胞水平、感染及脑血管事件。也有研究指出，该免疫抑制方案能有效降低急性排斥反应发生率，提高移植肾的长期存活率，但对于已经出现明显蛋白尿的受者或慢性肾功能不全的受者需谨慎采用[19,38]。
建议17：对于肾移植术后出现肿瘤、CAN的受者，可以采用SRL+CNI+GC方案，建议SRL浓度谷值控制在4~8 μg/L。
晚期转换为SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）三联方案也是可行的。国外研究[15,41-43]倾向于将SRL浓度谷值控制在5~15 μg/L，王长希等[40]也得出相似结论。但是有研究[44-45]认为，高浓度的SRL方案，并未发现有益于移植肾功能的改善，但不良反应发生风险增加。对于我国人群，SRL浓度谷值更适合控制在4~10 μg/L[46-56]。
建议18：SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案可以有效控制移植术后血肌酐升高等情况，建议将浓度谷值控制在4~10 μg/L。
建议19：晚期转换为EVL三联方案可以采用EVL+MPA+GC或CNI+EVL+GC，但应用较少，临床应谨慎使用。
建议20：因临床应用证据较少，谨慎采用四联免疫抑制方案，且应用时需对CNI和MPA类药物进行相应减量，避免免疫抑制过度的情况发生。
四、mTORi的剂量推荐
目前尚无公认的肾移植受者mTORi方案的mTORi推荐用量，应用时需考虑受者的个体情况，如联合使用免疫抑制剂情况、免疫危险因素、转换时间、转换中的个体因素等。EVL的常规给药方法为1.5 mg，分2次使用，随后根据血药浓度进行剂量调整。SRL说明书中建议给药方法为负荷剂量6 mg，维持剂量2 mg/d，给予负荷剂量有利于快速（3~4 d）达到稳定血药浓度，否则需要7~14 d。临床应用时需注意给予负荷剂量可能造成血药浓度过高，引起浓度相关不良反应，临床可根据受者的免疫情况、是否联合应用CNI类药物等，考虑是否给予负荷剂量及具体应用剂量。
五、mTORi的不良反应
与CNI类药物相比，mTORi最大的优势是没有肾毒性和神经毒性。mTORi引起不良反应的原因或是由于免疫抑制作用（如机会性感染），或是与药物的本身作用有关（如高血脂），其中有些不良反应与药物剂量或浓度相关，如血脂异常、口腔溃疡、贫血、肺炎等。需要特别关注的不良反应如下：
（一）血脂异常
高脂血症是使用mTORi中最常见的不良反应，导致血脂异常的机理尚不清楚，现已证明SRL浓度谷值与血总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）水平显著相关。服药后1~3个月TC和TG会显著升高，大量胆固醇沉积于动脉内膜，血液黏稠度增高，进一步促进动脉硬化的发生以及血栓形成。高脂血症还可以促进移植肾慢性排斥反应的发生，所以当血脂升高时，应积极进行降脂治疗。
建议21：mTORi所致血脂异常的治疗与非肾移植者的血脂异常治疗相同。但应注意，mTORi主要经过CYP3A4代谢，降脂药物如阿托伐他汀和辛伐他汀也经过此酶代谢，如合用以上2种药物，使用初期应密切关注mTORi的血药浓度，或者不选用以上2种降脂药物，选择其他药物（如瑞舒伐他汀、氟伐他汀等）治疗。
（二）蛋白尿
mTORi可能会引起蛋白尿，谨慎筛选转换人群有助于降低转换后蛋白尿的发生率。合并糖尿病的受者较易在转换后出现蛋白尿。一些研究显示，通过转换前的尿蛋白水平和移植肾的损害程度能够预测转换后的效果及是否会出现蛋白尿加重。
建议22：当出现轻微蛋白尿时，通常无需停用mTORi，可给予血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptorantagonists，ARB）类药物来缓解蛋白尿症状。
建议23：当出现明显蛋白尿时，建议进行移植肾活检，明确蛋白尿产生的原因。除此之外，还可以通过限制钠的摄入、服用利尿剂等措施来减轻蛋白尿的程度。当前述干预无效时，应考虑停用mTORi，改用其他免疫抑制剂。
（三）肺炎
mTORi可能会引发间质性肺炎，发生率高达9.8%（发病程度不同）。临床表现为活动后呼吸困难、干咳，继而出现乏力、发热，偶有咳血，影像学可见明显改变。诊断mTORi相关肺炎需排除卡氏肺囊虫肺炎（pneumocystis carinii pneumonia，PCP）以及CMV、细菌、真菌、结核杆菌等引起的肺部感染。发生mTORi相关肺炎的危险因素有：（1）mTORi浓度谷值＞12 μg/L；（2）较明显的移植肾功能不全；（3）转换时间较晚；（4）老年受者；（5）转换初期采用负荷剂量。有研究认为，发生SRL相关肺炎者在转换成EVL后，肺炎能够消失。
建议24：mTORi减量可以有效缓解肺炎，当症状持续存在，需考虑停药。
（四）骨髓抑制
服用本品后可出现血小板和白细胞减少、血红蛋白水平降低等骨髓抑制的表现，此种不良反应具有剂量、浓度依赖特性，通常是可逆的，减量或停药后常可恢复正常，其机制尚不明确，可能与抑制某些生长因子受体的信号传递有关。
（五）切口愈合不良
此类药物可能引起切口愈合不良，如筋膜开裂、切口疝和吻合部位破裂（包括切口、血管、气道、输尿管、胆道等），发生率为1%~10%，应避免在切口愈合前应用此类药物。
六、mTORi治疗的药物监测
和其他免疫抑制剂一样，mTORi也具有治疗窗窄，不良反应多，个体内、个体间差异较大的特点，所以对使用此类药物者进行药物监测，维持稳定的血药浓度很有必要。SRL的半衰期较长，如首剂给予负荷剂量继以维持剂量，需在至少3~4 d监测血药浓度谷值；如不给予负荷剂量，仅给予维持剂量，应在第5~7天进行监测。一旦调整本药的维持剂量，应以新的维持剂量连用7~14 d后再在血药浓度监测下进一步调整剂量，因为根据不稳定的血药浓度频繁调整剂量可能导致用药过量或用药不足。获得稳定的血药浓度后，可每个月复查1次，移植时间较长、血药浓度稳定的受者可每3个月监测1次。
在应用mTORi时，应关注其他因素对于血药浓度的影响，如食物、腹泻、贫血状态、药物相互作用等。mTORi主要经过CYP3A4代谢，此酶的诱导剂（如苯妥英钠、利福平、卡马西平等）、抑制剂（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑等）和共同代谢底物（如阿托伐他汀、奥美拉唑等），均可以影响其血药浓度。肾移植受者常同时使用多种药物（如抗感染用药、抗高血压用药等），用药方案相对复杂。因此，发挥临床药师的作用，对肾移植受者加强用药审查、进行药学监护很有必要。
七、总结
本共识立足于循证医学证据，并结合目前临床应用现状，以期为临床应用提供借鉴。由于mTORi在国内外应用较少，我们应在临床诊疗过程中，不断总结经验，结合我国国情探索适合我国肾移植受者的应用规范。
八、利益声明
本共识的发布不存在与任何公司、机构或个人之间的利益冲突。
指南编写专家委员会
执笔：张小东，首都医科大学附属北京朝阳医院；杨辉，首都医科大学附属北京朝阳医院；王伟，首都医科大学附属北京朝阳医院
参与审定人员（按姓氏汉语拼音字母排序）：敖建华，中国人民解放军总医院；蔡明，解放军第三〇九医院；陈规划，中山大学附属第三医院；陈立中，中山大学附属第一医院；陈知水，华中科技大学同济医学院附属同济医院；陈忠华，华中科技大学同济医学院附属同济医院；董家鸿，北京清华长庚医院；窦科峰，第四军医大学西京医院；范明齐，第三军医大学新桥医院；何晓顺，中山大学附属第一医院；胡小鹏，首都医科大学附属北京朝阳医院；黄赤兵，第三军医大学新桥医院；李波，四川大学华西医院；李宁，山西省第二人民医院；林俊，首都医科大学附属北京友谊医院；刘丽宏，首都医科大学附属北京朝阳医院；刘永锋，中国医科大学第一附属医院；门同义，山东省千佛山医院；彭志海，上海交通大学附属第一人民医院；钱叶勇，解放军第三〇九医院；戎瑞明，复旦大学附属中山医院；沈中阳，天津市第一中心医院；石炳毅，解放军第三〇九医院；孙启全，中山大学附属第三医院；谭建明，南京军区福州总医院；田野，首都医科大学附属北京友谊医院；王祥慧，上海交通大学附属瑞金医院；温浩，新疆医科大学第一附属医院；吴建永，浙江大学医学院附属第一医院；武小桐，山西省第二人民医院；徐骁，浙江大学医学院附属第一医院；薛武军，西安交通大学第一附属医院；杨婧，首都医科大学附属北京朝阳医院；叶啟发，武汉大学中南医院；于立新，南方医科大学南方医院；张峰，南京医科大学第一附属医院；张艮甫，第三军医大学新桥医院；张水军，郑州大学第一附属医院；张伟杰，华中科技大学同济医学院附属同济医院；赵明，南方医科大学珠江医院；赵勇，中国科学院动物研究所；郑树森，浙江大学医学院附属第一医院；朱继业，北京大学人民医院；朱有华，第二军医大学附属长征医院
参 考 文 献
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（收稿日期：2017-06-15）