近日，诺华在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了，Kisqali（瑞波西利）关键性3期NATALEE试验主要终点结果：HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）复发风险降低25.2%，在所有预设的关键亚组中，具有临床意义的无浸润性疾病生存期（iDFS）均显示获益。值得注意的是，该试验纳入人群包含II期、III期，不论绝经或淋巴结状态的乳腺癌患者，是全球首个也是唯一在广泛病患群体中获得积极结果的CDK4/6抑制剂辅助研究。这意味着，许多不适用阿贝西利的患者，可以选择瑞波西利进行强化治疗降低肿瘤复发率。
全球：辉瑞独占鳌头
国内：礼来后来居上、恒瑞、诺华奋力追击
CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-乳腺癌主要靶向治疗药物。如果仅从中国市场看，诺华的瑞波西利可谓是姗姗来迟，虽然它在2017年就获得美国批准上市，但今年1月才在国内获批上市。截止目前，以通用名计，全球上市治疗乳腺癌CDK4/6抑制剂共4款，它们均可用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，且均已在中国批准上市。
根据历年销售数据，辉瑞的哌柏西利作为全球首款CDK4/6抑制剂药物，自2015年上市以来，销量增长显著，尽管2017年礼来的阿贝西利与诺华的瑞波西利相继上市，哌柏西利的“销冠”地位仍无法撼动。2022年这3款药物共实现88.35亿美元的销售额，其中辉瑞的哌柏西利占了半壁江山（占比约58%）。然而，2020年以来哌柏西利的销量增速放缓，且2022年销售额略降，而阿贝西利销量剧增，同比增长84%，市场份额增加。诺华的瑞波西利销售额增长态势平稳。
据中康CHIS数据显示，在国内等级医院销售方面，礼来的阿贝西利作为国内第二款上市的CDK4/6抑制剂药物，其2022年销售额（约6.39亿元）遥遥领先“先行者”-辉瑞的哌柏西利，可谓一枝独秀。恒瑞的达尔西利，作为本土药企首款CDK4/6抑制剂药物，由于实际上市时间较晚，在2022年国内等级医院销售额仅有468万元，与其它两款药物差距较大，有待进一步发力。
综合历年销售额及国内等级医院销售情况来看，阿贝西利的增长势头非常强劲。一方面，中国专利网显示，辉瑞的哌柏西利化学物专利已于今年1月9日到期，国内哌柏西利胶囊已有多家仿制药获批（包括豪森、齐鲁、科伦等大药企），后续将有更多的仿制药进入市场，进而稀释辉瑞的市场份额。另外，辉瑞为应对仿制药与阿贝西利的冲击，哌柏西利2021年大幅降价（约-54%），这都是导致其销售额下降的因素。另一方面，2021年阿贝西利相继于美国、中国获批新适应症，用于治疗早期乳腺癌患者，扩大了用药人群，率先占领早期乳腺癌市场。
此外，今年诺华的瑞波西利好消息不断，有望持续扩大乳腺癌市场份额。 （1）1月获得NMPA批准，与芳香化酶抑制剂联合，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌、绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，并于2月正式上市。
（2）5月20日，诺华中国宣布，瑞波西利获NMPA批准新适应症。患者人群扩大至所有女性。自此瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款，在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前、围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。
（3）6月3日，2023年ASCO大会上，诺华发布了瑞波西利的NATALEE试验阳性结果，且该试验下调了药物剂量（由晚期600mg，下调至400mg），患者不良反应降低，耐受性提高。诺华表示将于年底前向美国和欧盟监管机构提交这些数据。
另外，中国晚期乳腺癌诊疗指南与NCCN乳腺癌指南，一线治疗方案中，均将瑞波西利联合内分泌治疗作为1级推荐，而NCCN指南中，阿贝西利、哌柏西利为2A类。诺华公司预测，瑞波西利新的市场规模可能达到30亿美元,届时CDK4/6抑制剂药物市场格局可能会产生改变。
国内市场竞争充分
来罗西利有望脱颖而出
根据WHO国际癌症研究机构（IARC）全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌已超越肺癌成为全球第一大癌症。2020年，全球女性乳腺癌新发病例高达226万例，我国达42万，死亡例数约12万。其中HR+乳腺癌是最常见分型，占超60%。HR+/HER2-乳腺癌患者群体广大，市场需求持续增长。
国内创新CDK4/6抑制剂除了上述已上市4款药物外，进展最快的是，嘉和生物与G1 Therapeutics共同研发的来罗西利，上市申请已于3月28日获得CDE的受理。嘉和生物在6月4日ASCO 2023年会上以壁报形式展示了，来罗西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期研究结果：来罗西利无进展生存期与死亡风险均显著降低，安全耐受性较好，尤其是难治预后差的患者。该试验主要研究者徐兵河院士提及，来罗西利具有潜在同类药物最佳安全性，将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者现有治疗方案的重要补充。
除此之外，多家药企药物已进入临床3期；哌柏西利多家仿制药；已上市的哌柏西利、阿贝西利与达尔西利均已纳入医保。由此可见，国内CDK4/6抑制剂竞争充分。差异化优势、显著有效的临床结果及更优的安全耐受性才能形成产品优势，在市场竞争中脱颖而出。
结语
超过90%的乳腺癌患者确诊为早期乳腺癌，预后相对较好，但约1/3的II期、50%的III期HR+/HER2-EBC患者，在经历了标准的辅助治疗后，会经历肿瘤复发，且复发风险持续几十年，超过50%在诊断后5年会出现复发。因此，聚焦于早期乳腺癌患者及复发风险是研发及临床研究的发力点。阿贝西利是EBC市场先行者，如今瑞波西利同样展示临床获益，且群体更大，将成为其竞争优势。 目前，各临床指南均推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-乳腺癌患者一线治疗，但是CDK4/6抑制剂常常导致患者血细胞下降，尤其是中性粒细胞，而不得不停药，且患者容易腹泻、肝功能异常等。因此，在乳腺癌药物研发中，不仅关注疗效的提高，还应不断加强用药安全性。
来源：新康界
作者：四叶草
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