黄雨梅 沈成 李昌平
(西南医科大学附属医院消化内科，泸州 646000)
中华医学杂志 2020年第100卷第40期3189-3192
幽门螺杆菌与机体微生物相互影响，共同参与不同疾病的发生发展。在不同人群中，机体微生物群落有所差异，微生物和幽门螺杆菌之间的相互作用对于微生态制剂、微生物群和宿主之间的动力学很重要。本文就不同人群微生物、微生态制剂与幽门螺杆菌的相互关系、治疗作用及研究进展进行综述。
幽门螺杆菌；人群；微生态制剂；治疗
消化性溃疡（PU）主要指胃及十二指肠发生的慢性溃疡，与幽门螺杆菌（Hp）感染相关，Hp 作用于胃黏膜上皮细胞，促使上皮细胞分泌多种细胞趋化因子，形成炎症浸润，损伤胃黏膜，使胃酸分泌过多，患者出现腹痛、反酸等 症状，若不能有效改善溃疡，易发展为消化道出血、癌变等疾病，威胁患者健康[1]。目前四联疗法是常用治疗方案，通 过质子泵抑制剂、抗生素及铋剂联合使用来根除 Hp，修复胃黏膜，但抗生素长期使用易产生耐药性，且会破坏肠道 菌群平衡状态[2]。而复方嗜酸乳杆菌是肠道菌群调整药物， 临床常采用其辅助四联疗法治疗 Hp+-PU 患者，可通过各 种益生菌抑制 Hp 增殖，又可调节肠道菌群，恢复胃肠动力[3]。因此，本研究采用复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗 Hp+-PU，观察其在根除 Hp、改善炎症水平、胃肠激素水平及生活质量多方面的效果。现报道如下。
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一种慢性致病性微生物，大部分时间在胃黏膜层生存，少数时间在唾液、牙菌斑中存在，在蔬菜、水果、水中亦能存活一定时间[1]。一项来自六大洲73个国家的荟萃分析显示，2000至2017年，全球H. pylori感染率约为44.3%，男女感染率分别为46.3%和42.7%，发达国家和发展中国家分别为34.7%和50.8%，成人患病率显著高于儿童（48.6%比32.6%）。感染率最高的地区是拉丁美洲和加勒比地区，感染率最低的是北美洲。尼日利亚感染率最高，为89.7%，而也门感染率较低，为8.9%。不同地区、不同国家感染率不同，可能与年龄、地域、经济、卫生条件、生活习惯等因素相关[2]。
近年来，高通量测序技术的迅速发展帮助人们更加清楚地了解胃内存在多种微生物，H. pylori及其他微生物在不同人群中可能不同。H. pylori感染治疗方案中多种抗生素的联合使用可能导致胃肠道菌群失调、产生不同程度的不良反应，可能会降低患者的依从性，这些都导致临床治疗面临一定困难。微生态制剂在不同人群中的应用为防治H. pylori感染、改善人体胃肠菌群失调提供了新的方向。
一、不同人群H. pylori感染与其他微生物的关系
H. pylori感染大多始于儿童时期，在成长过程中，微生物群落逐渐完善，趋近于成人微生物群落。H. pylori感染阴性的儿童和成人胃微生物群的总体组成相似，然而，H. pylori感染阳性儿童的胃微生物群与未感染的同龄人相比有显著差异，根除H. pylori可使儿童胃微生物群落结构恢复到未感染儿童的水平[3]。Yang等[4]发现，H. pylori感染可以诱发儿童胃炎患者肠道菌群移位，与健康对照组（HCG）相比，H. pylori+胃炎组（HPG）和H. pylori-胃炎组（HNG）胃炎患儿粪便标本的厚壁菌/拟杆菌比率明显降低。HPG和HNG粪便中拟杆菌和肠杆菌相对丰度较高，而在HCG粪便中以毛螺菌、双歧杆菌、乳杆菌相对丰度较高。H. pylori感染使儿童胃肠道微生物群落组成结构发生改变，可能与不同抗生素、抑酸剂等药物的耐药性和慢性胃炎、消化不良等慢性胃肠疾病的发生发展有关。
H. pylori感染成年人不同部位微生物群落结构有所差异。在口腔中，当与C14尿素呼气试验（UBT）阴性患者相比，UBT阳性患者中口腔样本假单胞菌和玫瑰单胞菌检出率显著增加，而链球菌、溶血杆菌、嗜血杆菌和梭杆菌检出率明显减少，H. pylori感染改变了人类口腔微生物群[5]。在H. pylori+/细胞毒素相关蛋白（CagA）+患者中，胃内微生物以变形菌为主，拟杆菌和厚壁菌明显减少，而H. pylori+/CagA-和H. pylori-患者中均以拟杆菌为优势菌群[6]。在胃组织活检标本中，H. pylori感染伴有消化不良患者以葡萄球菌和乳杆菌为主，H. pylori感染不伴有消化不良患者中链球菌、大肠杆菌、假单胞菌和肺炎克雷伯菌则为优势菌群[7]。Dash等[8]发现H. pylori感染的粪便样本肠道微生物群复杂性更高，红蝽菌、肠球菌、琥珀酸弧菌和理研菌在H. pylori感染患者中所占丰度高。但也有研究显示，H. pylori感染阳性和感染阴性人群中胃肠道菌群没有差异[9]。
肠道微生物与人体健康密切相关，随着年龄的增长，老年人群肠道微生物群落在门的水平上与成年人相似，在属的水平上老年人群肠道菌群稳定性和多样性下降，机会致病菌如肠杆菌和某些变形杆菌增多，产丁酸盐细菌如双歧杆菌和厚壁菌数量明显减少[10]。肠道菌群与代谢系统、免疫系统、神经系统等疾病密不可分，治疗H. pylori可能引起肠道菌群失衡，进一步导致抗生素相关腹泻。
不同国家、不同地区、不同环境、饮食习惯直接或间接影响当地人群胃肠微生物群的组成。来自印度的一项前瞻性研究收集39例快速尿素酶试验（RUT）呈阳性患者的胃窦和胃体黏膜活检标本，用16S rRNA分析其微生物组成，微生物多样性与螺杆菌丰度呈负相关。网络分析表明，H. pylori与胃微生物组分之间存在负交互作用，而其他微生物之间存在正交互作用，表现出较高的簇内共生/协同趋势。跨地域分析比较表明，存在特定区域的微生物丰度分布，根据各地区不同属的样本中位数丰度排序，发现美国和哥伦比亚的样本细菌更相近，印度和中国的样本彼此更相近[11]。来自日本的一项研究利用16S rRNA分析粪便样品中乳酸菌的相对丰度，H. pylori感染的重度萎缩性胃炎患者的乳酸菌相对丰度高于轻度萎缩性胃炎患者、非萎缩性胃炎患者（0.591%比0.068%、0.033%，P<0.001）和非H. pylori感染性胃炎患者（0.033%，P<0.001）。在未感染H. pylori的受试者中，性别和年龄与粪便中乳酸菌的相对丰度无关[12]。也有研究表明，不良饮食生活习惯如吸烟、饮酒与H. pylori感染相关，会增加H. pylori治疗失败的可能性[13]。
不同治疗方案对于胃肠微生物群落结构有一定影响。与未使用质子泵抑制剂（PPI）的患者相比，接受长期PPI治疗的患者胃液中的微生物群发生了变化，细菌清除率降低，并可能出现细菌过度生长[14]。来自中国台湾地区的最新研究显示，三种方案根除H. pylori治疗结束（第2周）时肠道微生物群的显著变化，伴同疗法和铋剂四联疗法对肠道菌群干扰程度明显大于三联疗法。然而，在治疗的第8周和1年，三联疗法的肠道菌群α和β多样性恢复，伴同治疗和铋剂四联疗法的患者在1年时α和β多样性尚未完全恢复[15]。
慢性H. pylori感染引起的胃炎导致腺体萎缩，导致胃酸分泌受损和胃液pH值升高，从而允许其他细菌、病毒甚至真菌在胃黏膜定植。其他微生物如病毒、真菌也共同参与了机体不同疾病的发生发展。EB病毒（EBV）参与了胃癌发生发展，最新的研究表明，EBV和H. pylori的合并感染与早期胃炎严重程度的增加有关[16]。此外，H. pylori感染与人巨细胞病毒（HCMV）、慢性乙型肝炎病毒（HBV）、慢性丙型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺陷病毒（HIV）等病毒也有密不可分的关系。老年人和PPI的使用可能会促进人胃中的真菌定植，念珠菌和H. pylori的共同感染或仅酵母菌的感染可能与消化不良疾病有关[17]。
以上研究表明，不同人群的机体微生物组成复杂，处于动态变化之中，H. pylori与机体微生物群共同参与了不同疾病的发生发展。根除H. pylori在短期内会对肠道菌群产生影响，引起肠道菌群内发生变化，但是随着时间的延长，这些改变可以得以恢复。目前还不清楚H. pylori感染本身是否促进了不需要的微生物的生长，或者改变的微生物群是否为H. pylori定植创造了有利条件，未来还需要更多的研究进一步分析H. pylori与微生物之间作用的具体机制，进一步明确对机体的作用。
二、微生态制剂对H. pylori的作用机制
微生态制剂是能促进正常微生物群或抑制致病菌的生长繁殖的一类微生物或微生物制剂。目前，布拉氏酵母菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等是常用的微生态制剂[18]。大量的基础实验已证实，微生态制剂与H. pylori相互作用并可能通过以下作用机制影响H. pylori：（1）分泌代谢产物，抑制H. pylori活性；（2）降低pH值，抑制脲酶活性；（3）竞争黏附宿主，减少H. pylori定植；（4）调节免疫应答，抑制炎症反应等[19,20,21]。最新研究表明，部分微生态制剂可作为病毒、细菌等的载体，如乳酸菌，尤其是乳酸乳球菌，可以作为抗原载体，用于开发可食用疫苗。Lpp20在乳酸乳球菌中表达并被小鼠血清识别，小鼠经口灌胃感染H. pylori后，血清IgG水平升高，胃脲酶活性降低。此外，H. pyloriCagL基因被克隆到pAMJ2008载体中，并转移到乳酸乳球菌中作为产生CagL抗原的宿主[22,23]。微生态制剂有望在未来H. pylori疫苗开发和临床应用中发挥重要作用，为预防H. pylori感染找到新的思路。
三、微生态制剂在不同H. pylori感染人群的临床应用
在H. pylori感染的治疗中，由于抗生素的剂量和不良反应等影响，儿童用药需要引起重视。一项荟萃分析纳入了17项随机对照试验研究，共1 932例儿童患者，比较了加用微生态制剂在亚洲H. pylori感染儿童患者中的疗效和安全性。三联疗法加用微生态制剂显著提高了H. pylori的根除率（RR=1.16，95%CI：1.07~1.26），并降低了总不良反应的发生率（RR=0.40，95%CI：0.34~0.48）。婴儿双歧杆菌+丁酸梭菌对H. pylori的根除率最高（P=0.82），而肠杆菌+丁酸梭菌+粪链球菌对总的不良反应最小（P=0.77），肠球芽孢杆菌+酪酸梭菌+粪便链球菌是14 d三联疗法中最好的补充剂[24]。
来自我国的一项多中心、随机、对照研究临床试验招募了234例H. pylori阳性胃炎患者。将患者随机分为三联疗法7 d治疗组（奥美拉唑+克拉霉素+阿莫西林，OCA组）；在OCA组治疗前，每天用含3×107菌落形成单位（CFU）嗜酸乳杆菌进行14 d的治疗（POCA组）；在OCA组治疗后，使用相同的嗜酸乳杆菌治疗14 d（OCAP组）。治疗后经符合研究方案（PP）分析，POCA组（81.6%）和OCAP组（82.4%）的根除率均显著高于OCA组（61.5%）。意向性（ITT）分析显示，POCA组（79.5%）和OCAP组（79.2%）的根除率明显高于OCA组（60.8%）。POCA组、OCAP组和OCA组症状缓解率分别为85.5%、89.2%和87.2%。在标准三联疗法治疗前后联合应用复方嗜酸乳杆菌是提高H. pylori根除率的不错选择[25]。2017年世界胃肠病学组织（WGO）益生菌和益生元指南推荐复方嗜酸乳杆菌用于H. pylori根除治疗[26]。Cárdenas等[27]评估了传统三联疗法添加布拉氏酵母菌对消化道不良反应和微生物群的影响，添加布拉氏酵母菌组降低了可能与肠道菌群变化有关的胃肠道不良反应的发生率，在治疗2周后类杆菌和梭状芽胞杆菌丰富度下降，而肠杆菌丰富度增加。在完成治疗1个月后，两组之间的相对丰度差异保持不变。然而，来自韩国的一项研究显示三联疗法加布拉氏酵母菌既没有增加根除率，也没有减少不良事件的发生[28]。
对于老年患者，多个共识指南推荐使用微生态制剂来防治H. pylori根除后引起的肠道菌群失调[29]。刘慧敏等[30]采用双歧杆菌联合抗H. pylori治疗（枸橼酸铋钾+雷贝拉唑+阿莫西林+克拉霉素）老年溃疡患者，发现联合双歧杆菌组临床有效率（95.71%比82.87%）和H. pylori根除率（92.86%比80.00%）均明显高于对照组（P<0.05），总不良反应发生率（2.86%比14.29%）和复发率（2.86%比15.71%）均明显低于对照组（P<0.05）。治疗后，联合双歧杆菌组治疗后乳杆菌、双歧杆菌数量均明显上升（P<0.05）。然而，对照组肠道内双歧杆菌、乳杆菌数量明显减少（P<0.05），酵母菌、肠杆菌、肠球菌数量明显增加（P<0.05）。双歧杆菌联合常规抗H. pylori治疗老年胃溃疡可有效提高H. pylori根除率和临床疗效，减少不良反应和复发率，改善肠道菌群。老年患者更易耐受微生态制剂，辅助治疗对于老年人缓解症状、提高生活质量有益。
一项荟萃分析纳入18项研究共有3 592例患者，分析了联用微生态制剂在不同年龄、不同地区、不同治疗方案中的疗效及安全性。按研究患者年龄分层的亚组分析显示，补充布拉氏酵母菌可显著提高成人（RR=1.08，95%CI：1.03~1.13，P=0.000 7）和儿童（RR=1.14，95%CI：1.03~1.25，P<0.000 1）的H. pylori根除率。按研究地点分层的亚组分析显示，布拉氏酵母菌补充显著提高了亚洲和非亚洲的根除率（RR=1.07，95%CI：1.03~1.12，P=0.000 3）（RR=1.16，95%CI：1.06~1.28，P=0.002）。按标准根除方案分层的亚组分析显示，补充布拉氏酵母菌可显著提高三联疗法亚组的根除率（RR=1.09，95%CI：1.04~1.14，P=0.000 6），但铋剂四联治疗亚组（RR=1.06，95%CI：0.98~1.16，P=0.14）或序贯治疗亚组（RR=1.15，95%CI：1.00~1.32，P=0.05）的根除率差异无统计学意义。加用布拉氏酵母菌总不良反应的发生率明显低于对照组（18.1%比35.2%，P<0.000 01），尤其是一些胃肠道不良反应如腹泻（RR=0.33，95%CI：0.23~0.47）和便秘（RR=0.37，95%CI：0.23~0.57）[31]
四、微生态制剂在复发性H. pylori感染中的应用
由于多因素作用，难治性H. pylori感染的治疗成为临床医师面临棘手的问题。难治性H. pylori感染的定义目前国际尚无统一标准，在我国以”标准四联疗法”规范化治疗失败至少3次为基本原则[32]。高昳等[33]对首次根除H. pylori失败的患者发现加用复方嗜酸乳杆菌的三联疗法与对照组相比H. pylori根除率更高（72.9%比54.7%），而口腔异味（5.9%比16.3%）、恶心呕吐（2.4%比12.8%）、便秘（1.2%比10.5%）、腹泻（1.2%比9.3%）等不良反应发生率更低（P<0.05），提示三联疗法加用复方嗜酸乳杆菌对H. pylori感染复发患者疗效更好。一项回顾性研究调查了至少两次根除H. pylori失败的患者。在含四环素和呋喃唑酮的铋剂四联方案治疗10 d作为补救治疗前患者接受了14 d的复方嗜酸乳杆菌治疗。ITT分析根除率为92.0%（95%CI：84.0%~98.0%），PP分析根除率为91.8%（95%CI：83.7%~98.0%）。因此多次根除H. pylori失败的患者可能会受益于微生态制剂的治疗[34]。
五、展望
H. pylori与其他微生物、宿主之间有着密不可分的联系。微生态制剂治疗H. pylori感染相关疾病，在不同年龄、不同地区、不同环境、不同治疗方案根除率和不良反应发生率不同，这可能是微生物、宿主、环境共同作用的结果，未来需要进行更深入的基础研究了解微生物、微生态制剂与H. pylori、宿主之间的作用机制，为治疗H. pylori感染相关疾病提供新的治疗靶点，还要设计更多、更严谨的临床研究，探讨最佳方案，为更好地治疗H. pylori感染患者提供更多的依据。
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