【文献解读】碘对比剂原液皮试如何预防其不良反应复发

导语:近几十年来,随着医学成像技术的进步,以及进行医学影像检查患者数的增多,碘对比剂的用量显著增加,并且已经由最初的离子型(Ionic)、高渗透压(High-osmolar)碘对比剂发展至非离子型(Nonionic)、次高渗(Low-osmolar)乃至等渗(Iso-osmolar)碘对比剂。随着对比剂的更新换代,对比剂引发的不良反应(Adverse Drug Reactions,ADR)的发生率也越来越低。但尽管如此,不良反应依然存在,据相关统计,轻至中度的不良反应发生率大概在1-3%,而重度不良反应发生率约为0.04%。在当今碘对比剂使用频率高的大环境下,这些不良反应已然造成了严重的社会和经济负担。


对于曾经出现过碘对比剂不良反应史的患者,再次注射碘对比剂时发生不良反应的风险更高,而在当今的医疗技术下,这些不良反应很难被预测。近十年来,多篇文献报道过采用皮内注射实验(Intradermal Testing,IDT)的方法来预防不良反应的发生,但由于皮试打入人体的对比剂均被生理盐水稀释过,因此灵敏度(Sensitivity)很低,仅为20%左右。

今年12月份刚刚发表在影像领域老牌杂志American Journal of Roentgenology的一篇名为“Intradermal Testing With Radiocontrast Media to Prevent Recurrent Adverse Reactions”的文章中,作者Sung-Ryeol Kim等人首次评价了以碘对比剂原液进行皮试预防不良反应复发的效果


实验设计


实验结果与讨论

1.阳性率

对于全部36名受试者,以两种浓度分别注射时,原液产生的总阳性率(31/36,86.1%)显著高于经生理盐水稀释后的对比剂产生的总阳性率(17/36,47.2%;p<0.001)。


2. 灵敏度

对于全部36名受试者,以两种浓度分别注射时,原液的总灵敏度(27/36,75.0%)显著高于经生理盐水稀释后的对比剂的总灵敏度(17/36,47.2%;p=0.002)。


对于曾经发生过多次不良反应的受试者,采用对比剂原液进行皮试灵敏度显著提高(84.6%>38.5%;p=0.031);同时对于多次使用过碘对比剂的受试者(超过三次,100.0%>70.0%;超过五次,94.1%>64.7%)以及有过重度不良反应史的受试者(90.5%>66.7%),采用未稀释过的对比剂(原液)进行皮试灵敏度更高。


3. CT增强检查后不良反应发生情况

基于初步的皮试结果对受试者后期做CT增强检查时的对比剂使用进行指导,受试者首选皮试结果为阴性的对比剂,同时避免使用曾经导致不良反应史的对比剂;若受试者对多种对比剂皮试结果呈阴性,则选用一种未产生过不良反应的碘对比剂或一种未出现在本次皮试试验中的碘对比剂;若受试者对所有进行皮试的碘对比剂均呈阳性,则不进行此次CT增强检查。


对于所有进行此次CT增强检查的患者,在注射特定的碘对比剂之前均采用如下的预防用药方案:注射对比剂前13小时,7小时和1小时分别服用50mg强的松,同时在注射对比剂前1小时再服用4mg扑尔敏。


共22名受试者进行了CT增强检查,其中21名受试者(95.5%)在经过对比剂的指导使用后未观察到任何程度的不良反应,仅一名受试者(4.5%)出现了重度不良反应。


该受试者早期的不良反应史时由碘普罗胺导致的,在皮试中对碘比醇、碘帕醇和碘普罗胺呈阳性。他在2008年曾使用过碘海醇,在2016年使用过碘克沙醇,考虑到文献曾报道过人体对碘对比剂的敏感度和皮肤反应性随着时间的推移呈递减的趋势,故CT增强检查使用时间间隔较长的碘海醇,却导致了重度不良反应的再次发生。


由于该受试者自身的疾病需要继续进行CT增强检查,在接下来的检查中将碘对比剂替换为碘克沙醇,最终没有出现不良反应。由于碘克沙醇和碘海醇的交叉反应性(Cross-reactivity)较强,这种结果以免疫学的机理很难去解释,可能更多的由对比剂的渗透压所致(碘克沙醇是唯一血浆等渗的碘对比剂)。此外,还有多篇文献报道曾由于次高渗碘对比剂经历过不良反应的患者再使用碘克沙醇时未出现不良反应。

总结

1. 皮试可能会导致不良反应的发生,该文章以由低到高的对比剂浓度依次进行试验,同时注射剂量低,受试者在进行皮试时未出现任何不良反应。 


2. 使用未稀释过的对比剂(原液)进行皮试灵敏度更高,这对于患者以后进行对比剂的选择有一定的指导意义,可减少不良反应复发率。


3. 碘克沙醇由于渗透压的优势(等渗),患者使用后发生不良反应的几率较次高渗碘对比剂更低。


4. 本研究样本量偏少(仅36例),同时受试者在进行CT增强检查前进行预防用药也对最后的低不良反应发生率产生了一定影响(4.5%),后续还需要更多的研究论证对比剂原液皮试的有效性。


本文主要参考文献

1. Kim SR et al. Am J Roentgenol. 2019, 213(6): 1187-1193.

2. Isola S et al. Clin Mol Allergy. 2018, 16:19.

3. Seong JM et al. J Korean Med Sci. 2013, 28: 1703-1710.

4. ACR Manual On Contrast Media, Version 10.3. 2018.

解读:俞霁 审核:Jinki

本文由作者参考相关文献翻译整理,仅供学术交流使用。

【文献解读】增强CT检查中,降低碘对比剂注射剂量和注射速度可以预防急性类过敏反应的发生吗?

碘对比剂引起的急性类过敏反应可以在极低的剂量下发生(低于药理作用所需剂量),一直以来被认为与对比剂剂量无关。尽管少数临床研究表明碘对比剂剂量以及注射速度的改变会影响该类不良反应的发生率,但这些研究样本量少且没有调整混杂因子。


这种普遍被接受的观念也阻碍了“降低对比剂剂量是否可以预防急性类过敏反应”一类的临床研究的开展。基于目前临床上仍然存在较高的急性类过敏反应发生率(0.16%-7.7%)以及预防用药无法控制的突破性反应(Breakthrough Reaction),这类研究对于不良反应的预防,提高医疗服务水平具有很大的意义。


本月在Radiology(2018,IF=7.608)上发表的一篇名为“Relationship between Lower Dose and Injection Speed of Iodinated Contrast Material for CT and Acute Hypersensitivity Reactions: An Observational Study”的文章进一步探讨了在腹部增强CT检查中,碘对比剂的急性类过敏反应发生率和注射剂量、注射速度之间的关系。

该项大样本的回顾性队列研究纳入的人群均为2016-2018年做过腹部增强CT的门诊成年患者,均使用非离子碘对比剂。其中实验组共23019人,进行过26491次CT增强检查,对比剂注射剂量为1.5mL/kg(最大剂量130mL),注射速度为2.5或3mL/s;对照组共21947人,进行过25119次CT增强检查,对比剂注射剂量为2mL/kg(最大剂量150mL),注射速度为3或4mL/s。实验组和对照组中有过类过敏反应史的患者在检查前均采用抗组胺药或类固醇的预防用药方案。所有患者在检查后至少观察30分钟。

研究结果表明,对照组中一共发生468例急性类过敏反应,发生率为1.86%;而实验组中一共出现376例急性类过敏反应,发生率仅为1.42%,相比对照组显著降低(relative risk,0.85;p=0.03)。以美国放射学院对比剂指南的标准对该研究中的不良反应进行划分,实验组的中重度反应发生率相比对照组显著降低(0.26% vs 0.46%,p=0.004);且轻度反应发生率也有所降低(1.16% vs 1.41%,p=0.39)。

因此,基于该研究结果,当静脉注射非离子碘对比剂时,急性类过敏反应的发生率并不完全与对比剂的剂量、注射速度无关。适当地减少对比剂的注射剂量以及减慢注射速度可以有效降低该类不良反应的发生率。


该项研究对于临床上预防急性类过敏反应的发生具有一定的指导作用,但也存在着一定的缺陷。首先,这是不是一项随机试验,实验组和对照组之间可能存在大量未被发现的差异,比如患者健康状况、对比剂注射部位乃至会对CT检查结果产生影响的社会政策;其次,患者在检查后仅观察了30分钟,可能导致一些不良反应的遗漏;最后,该研究没有对急性类过敏反应发生率随碘对比剂剂量和注射速度降低的变化趋势,以及急性类过敏反应发生率在剂量或注射速度单独改变时的变化趋势做详细的探讨。需要今后的临床科研工作者进一步验证。

本文主要参考文献

1. Park HJ et al. Radiology. 2019, 293(3): 565-572.

2. Lee SY et al. Asia Pac Allergy. 2014, 4(2): 119–125.

3. ACR manual on contrast media, version 10.3. 2018.

4. Federle MP et al. J Comput Assist Tomogr. 1998, 22(3): 341–345.

5. Li X et al. Br J Radiol. 2017, 90(1070): 20160729.

本文由作者参考相关文献翻译整理,仅供学术交流使用。

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研究NOTE|Nawa Kohei 名和晃平

Nawa Kohei

名和晃平

 

 

01

艺术家

The Artist

 

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名和晃平Kohei Nawa,b.1975,日本大阪)是一位备受国际赞誉的日本雕塑艺术家。他对于跨学科领域例如自然生物和人工虚拟的研究,集中体现在他的代表作品“像素细胞”系列中,如“像素细胞-鹿”(PixCell-Deer),并以此展示动物体如何由细胞聚合而成、如何由细小单位创造出复杂而灵动的庞大生命体。

 

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1998年毕业于京都市艺术与设计大学雕塑系,科班训练促使名和晃平广泛探索线条与块面形式的无限可能。他对于不同材料媒介的使用也使得其作品成为了坚实连贯的融合体,极具视觉吸引力的同时也在观念上赋予了作品更多元的深刻含义。

 

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代表个展包括:Throne/王座,蓬皮杜艺术中心-金字塔广场(2018);雾岛露天美术馆-雕塑花园,鹿儿岛(2013);Synthesis,东京当代艺术博物馆(2011);L_B_S,东京银座爱马仕(2009)等。以及日本名古屋爱知三年展(2013)和澳洲布里斯班第六届亚太三年展(2009)等。名和晃平目前为京都艺术与设计大学(Kyoto University of Art and Design)教授,同时也是Sandwich工作室的主理人。

 

 

02

作品赏析

Selected Artworks

 

像素细胞 | PixCells

 

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名和晃平著名的系列作品“像素细胞”(PixCells)——这个作品名仿佛是他发明的一个术语,将数字图像中最小单位的“像素”与生物细胞这两个概念杂糅在一起,组成了我们眼前这组以动物假体标本为基身,外层冠以大小不一的玻璃珠塑造而成的“像素细胞鹿”(PixCell-Deer)。

 

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「《PixCell》系列的创作是从互联网上收集图像开始的。在那个阶段,这个主题首先是以电脑屏幕上的图像(一组像素)形式出现的。然后,我买下了那件实物,并给它覆盖了一层由不计其数的细胞组成的表皮。当这个主题被细胞完全覆盖时,它就变成了许多不同主题中的一个,它们都具有相同的感觉和距离感。不同大小的细胞所产生的镜头效果让这个对象的许多细节都可以同时被看到。这就创造出了一种具有独特深度和连续性的视觉体验。」——名和晃平

 

《PixCell-鹿24號》,2011年作,紐約大都會藝術博物館收藏

 

“像素细胞-鹿24号”(PixCell-Deer#24),也许是无意中与一种被称为“春日鹿曼荼罗”(Kasuga Deer Mandala)的日本宗教画产生了共鸣。 这些画中有一只鹿——与奈良春日神社密切相关的神道教中的神的使者——头部同样转向一侧,背上有一面圆形的“圣镜”。

 

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艺术家通过使用一种由他自己参与制造的特殊环氧树脂,将无数晶体玻璃球和珠子黏满鹿的标本,使之“像素细胞化”。名和晃平创造出一层新的皮肤,一种数字皮肤或合成界面,像大大小小的泡泡一样汩汩冒起,彷彿吹弹可破。这些玻璃球的通透性让雕塑显得空灵飘逸,同时却又充满动感,彷彿它将立刻飘离牆面,又或者将消失于另一种维度之中。此外,观者彷彿是透过一层薄雾观看这隻鹿,而这些珠子使其某些部位看似黯淡,而另一些部位却又显得明亮,使其皮肤的色调亦变化不断,创造出艺术家所称谓的“光之外衣”。

 

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「在分子的层面,所有自然和人造物品都是颗粒群。另外,如果你去观看动物细胞,会发现它们充满了DNA和其他形式的信息。」——名和晃平

 

白鹿 | White Deer

 

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受到几个世纪以来被称为“众神的使者”或“圣兽”的「鹿」的启发,名和晃平的新作品“白鹿”(White Deer/Oshika)是利用现代技术重新诠释日本古代神话中描绘的“神鹿”的雕塑作品。

 

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这件作品之一曾被东京花园露台纪尾井町纳入永久公共收藏,亦在宫城县石卷市举办的 2017 年重生艺术节(Reborn-Art Festival)上首次亮相,并安置在鹿群栖息大鹿半岛的荻滨地区等各地。

 

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因大地震而受损的石卷市(Ishinomaki City)和遭遇过2011 年大海啸的大鹿半岛的荻滨地区,都于近日受益于该作品的NFT公益发售。此次发布的意义一如大自然的使者「白鹿」带着对人类社会的疑问出现在人类村落,用长长的角等待春天的到来。

 

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「这个项目是关于「公共艺术是什么」以及「社会雕塑对我们在这个新时代的意义是什么」的问题。当一个艺术节或艺术空间被创造出来时,艺术家们在各种压力和有限的预算下尽力而为。当我想到了如何维护和管理这些只有在合适的时机才能创造奇迹的作品,以及如何将它们传递给下一代,我开始看到 NFT 的社会意义和作用。」——名和晃平

 

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以太 | Ether

 

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Ether是一系列探讨重力、节奏关系、对称美学等概念的雕塑作品,从视觉上形象化了“一滴液体从天而降”的若干瞬间。

 

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当重力向下推动这滴液体时,它会改变形状,会遭遇到同等的向上反作用力。由此产生的作品反映了一种在零重力(上下互相抵消)的空间内完全由事物本身的物理属性创建的对称形式,传达了纯粹美学及视觉审美的无限可能。

 

Ether, 2019, Painted aluminum, 35 ft, SFAC 169

 

Ether既像是规则的瞬时摄影下的不规则记录(每隔相等的间距都有一处凸起的、形态各异的椭圆或扁圆),又像是心电图或摩斯电码,在符合一系列自然规律的同时兼具极简的抽象美。

 

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云雾景观 | A Cloud Landscape

 

Foam, Autumn 2013, Aichi Triennale, Nagoya, Japan

 

被艺术家描述为“神似原始星球的风景”——巨大的液体云状装置从八个地面点位拔地而起,创造了一个在黑色房间内不断运动变幻的奇妙场景。名和晃平尝试了三种不同量的媒介成分,以制造出足够坚硬的泡沫,从而保证“云块”可以在不受重力影响的情况下始终维持其独特形状。

 

Foam, Autumn 2013, Aichi Triennale, Nagoya, Japan

 

“随着液体本身的轻微振荡,‘小细胞’不断地冒泡,” 名和晃平解释着这个过程。“‘细胞’聚集在一起自发地形成泡沫,这是一种有机结构的细胞聚集体。上升的泡沫连接在一起并在达到饱和后继续膨胀,偶尔会失去活力并在地面上蔓延开,”他补充道。

 

 

03

展览解读

Selected Exhibitions

 

"变形金刚 Trans-Figure"

2018/01/08 – 02/25

Pace Gallery, 229 Hamilton Avenue, Palo Alto

 

 

几年前于佩斯画廊举办的名和晃平个展“Trans-Figure”集中展现了他复杂庞大的工作系统,在这个体系中,细胞结构乃至整个宇宙都成为了艺术家的表达载体。擅长使用不同媒介探索科学、数字文化和虚拟生产等主题的名和晃平,在此次展览中展示了他对真实与虚拟的感知觉与物质性思考。

 

 

"3D虚拟作品:PixCell"

IJC Museum, Japan

 

 

由全日空(ANA)全资的“云端美术馆”——日本IJC Musuem中展示的虚拟作品之一,是来自名和晃平的代表作“PixCell”。这件作品实际尺寸高达13.1公尺(约3-4层楼高),以“信息、物质和能量”为主题,暗喻了现代社会中的资讯对于解读人际、认知和感受的真实性等质疑。

 

 

"王座 Throne"

2018/07/13 – 2019/02/18

Musée du Louvre ( Pyramide ), Paris, French

 

 

2018年7月在巴黎举行的“Japonismes 2018: les âmes en resonance”中,名和晃平的金箔雕塑在卢浮宫的金字塔下展出。艺术家创造了一个巨大的浮动空位,以表达他对于信息技术和人工智能终将取代政治和经济力量的感觉和态度。这件通过3D建模创造出的高达10.4米的“王座”,其形式灵感来源于亚洲宗教仪式中常见的节日花车,也促使着人们思考自文明以来一直存在的权利对抗和可能的未来。

 

 

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国药维新 | 对话陈凯先:新药创制应瞄准first-in-class

本文为【国药维新】系列报道第三篇,对话中国科学院院士、重大新药创制国家重大科技专项技术副总师陈凯先。


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 长期以来,中国的医药行业主要做仿制药,创新药基本由外企垄断,本土药企研发的创新药极为稀少。近几年,这种现象逐渐被打破,一批本土创新药企正崭露头角。


随着2015年开始的药政改革、2018年开始的药品带量采购、港交所允许未盈利生物科技企业上市等政策的落实,本土创新药企迎来越来越多的发展机遇。


几年来,国内的创新药企走向资本市场,走上国际舞台,也逐渐收获了上市产品,开始商业化。

2020年,突如其来的新冠疫情打乱了世界运行的秩序,也更加凸显生物医药行业的意义和价值。新药研发、临床试验、可及性、可支付,这些医学专业词汇逐渐被大众熟知,本土创新药企在资本市场的估值一次次往上刷新。


作为见证者和记录者,经济观察报将持续关注中国生物医药产业的发展和变革,对话亲历变革的见证者。


本文为【国药维新】系列报道第三篇,对话中国科学院院士、重大新药创制国家重大科技专项技术副总师陈凯先。



对药学专家陈凯先的采访是在去首都机场的路上,当时是4月初,他刚刚参加完乳腺癌化疗新药优替德隆获批上市的新闻发布会。


优替德隆是“新药创制专项”立项支持的新药研发项目之一。“新药创制专项”是国家重大科技专项《重大新药创制》的简称,在陈凯先的讲述中,也被称作重大专项、专项。

国务院2006年颁布《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》,新药创制是当时部署的16个国家科技重大专项之一,2008年开始实施,2020年收官,共收获了60多个一类新药,还有100多个新药处于三期临床和申报上市阶段。


陈凯先是新药创制专项的总体专家组成员和化学药责任专家,后来又担任专项的技术副总师,在技术总师桑国卫院士的领导下参加专项的前期筹备和组织实施工作。每一个成功上市的新药,在他看来都是“重大专项培育的成果”,也是重大专项“给国家和社会的交代”。


他回忆,上世纪90年代中期以前,中国新药研发非常薄弱,“生物药基本是零,化学药绝大部分依靠仿制”。九十年代中后期,中国开始了加入世界贸易组织的谈判,与美国、欧共体和日本先后签订了知识产权保护的协定,原来依靠仿制的老路不能再走下去了。在这个严峻的历史转折面前,中国开始采取有力措施,大力加强医药领域的科技创新。


从“1035工程”到“创新药物和中药现代化”,再到“新药创制专项”,现在的中国已经逐步具备了创新药物研发的能力,获得了一批瞩目的创新成果。但陈凯先还有更高的期待:中国现在的创新还是处在“模仿创新(me-too, me-better)” 的阶段,“原始创新(first-in-class)”的成果还很缺乏。他期望中国的创新药物研究能够实现新的跨越,开辟出“从0到1”的新赛道。


“大飞机”和“小药片”

“新药创制专项”前期的筹备思路是什么样的


陈凯先:新中国建立以来,我们国家历来对药物研究都有一定的支持,但是受到经济和科技水平的限制,重视程度和支持力度还是不够的。


从新中国成立一直到上世纪九十年代中期,这四十多年时间里,中国的药物研发能力非常薄弱,我们临床使用和企业生产的药物绝大部分依靠仿制。国外出一个药,过几年中国就仿制出来了,这些仿制药一方面支撑了医院的临床用药,另一方面也支持了医药工业的发展。


九十年代,我们统计我国生产的化学药,100个品种有97个来源于仿制,中国自己研发的只有2-3个,比例非常低。到了九十年代中后期,中国面临一个重大的变化——要加入世界贸易组织,就必须承担知识产权保护的责任。


保护药物专利首当其冲,凡是处于专利保护期内的药物,你就不能仿制。这样一来,中国就碰到非常严峻的局面,如果没有自己的创新能力,就只能用高价购买国外的药物,或者等国外药物专利过期后再去仿制,这对于我国这样一个十多亿人口的发展中大国是不能想象的。


所以从九十年代中后期开始,国家下定决心要加强医药创新。当时由国家科委牵头、有十多个部委参加,启动实施了“1035工程”,这是我国医药领域推动创新最早的国家计划,标志着国家层面开始有计划地推动医药创新。


“1035工程”的目标是:到20世纪末,研发出10个具有专利保护的一类新药,支持建立5个新药筛选中心、5个药物安全性评价中心、5个药物临床试验研究中心。

从2001年到2005年第十个五年计划期间,国家在863计划中设立了“创新药物和中药现代化”专题,继续有力支持创新药物研究。


又过了5年,然后就到了“新药创制重大专项”。这个专项于2008年开始实施,从十一五到十三五,经历了3个五年计划。今天我们的药物研发达到了一个新的高度,这条药物创新之路,是经历了这十几、二十年不断努力,国家大力支持,政策上不断完善,这样一步步走过来的。


新药创制如何被列入16个国家科技重大专项?


陈凯先:这件事的起源是中长期科技发展规划的制定。大家知道,新中国建立不久,国家就制定了一个12年科技发展规划(1956-1967)。

进入新世纪,国家提出要制定一个新的中长期科技发展规划,跨度是15年,从2006到2020年;从2003、2004年就开始组织各方面专家讨论研究。其中一个内容就是要实施国家重大科技专项。当时我们药学界的专家就努力争取,希望能把新药研究放进专项计划里面。

这当然是很不容易的,那时候各行各业都希望把自己领域放进重大专项,竞争非常激烈。当时遴选重大专项流传着一个说法,就是要求专项的成果要能够使大家眼前一亮,极大地振奋民族精神,像探月工程、大飞机等等。因此有些人就觉得,药片这么小的东西怎么能放到重大专项来呢?

桑国卫院士带领药学界的专家积极推动和努力争取。在党中央国务院的高度重视和有力支持下,新药研究最终被列为16个重大专项之一。

接下来就是进行专项实施方案的制定和论证。在科技部、发改委和财政部三部委的领导下,国家卫计委作为牵头实施部门,组建了专项总体专家组,开展战略研究报告和实施方案的研究和编制工作。桑国卫院士组织大家反复讨论研究,不断完善实施方案。我也参加了这个过程。


专项给企业的支持体现在哪些方面?


陈凯先:企业申报的课题立项以后,就成为国家支持的研发项目,会得到国家和地方研发经费的支持。虽然从药物研发需要的总经费来说,专项支持的经费占的比重还是很小,但企业会得到国家和地方政府多方面的政策支持和关心。


在国家药品审评审批的过程中,专项支持的研究项目可以走绿色通道,缩短审评审批的时间,这对企业来说非常要紧,对于加强企业的国际竞争力也很重要。


另外,在医保准入上也可能是一个加分项,甚至企业在向资本市场募集资金支持的时候,也会增加机会。


“光给经费是不够的”

专项有什么阶段性特点?


陈凯先:科技部、发改委和财政部三部委对重大专项实施的总体要求,是要集中目标、聚焦重点、不要分散,确保能够取得标志性的成果。


新药重大专项的实施,经历了三个大的阶段,每个阶段的工作有不同的重点和要求。第一个阶段是布局,或者叫 “铺”。这个阶段围绕肿瘤等10类重大疾病、新药品种等5个方面组织课题开展研究,面比较开一些。


第二个阶段是聚焦目标、重点推进,或者叫“梳”。专项领导部门强调,应该突出重点,要预想到2020年能交什么账?取得什么成果?新药专项按照这个要求,进行梳理和推进。


第三个阶段就是要重点突破,取得一批重大、标志性成果,这个阶段的重点要求简单说就是“突”。


在专项实施过程中,你主要的工作是什么?


陈凯先:总体专家组在技术总师桑国卫院士带领下,按照所赋予的职责和三部委、卫计(健)委的要求,认真努力开展工作。一个项目的实施,从立项、执行、检查到最后评估、验收,这些过程总体专家组都是要参加的。


总体专家组每年都要研究、制定和发布专项的指南,明确专项要做什么,有什么要求。各个单位申报项目,还要进行专家评审。整个专项到底重点放在哪里,如何推进,总体专家组都要发挥决策、咨询等重要作用。总体专家组成员也有一些分工,我更多关注化学药这一块。


每5年(也就是每一个五年计划),专项都要进行总结,同时要研究制定并论证完善下一个五年的实施方案。


新药创制专项的实施,收获了几十个一类新药,哪几个让你印象深刻?


陈凯先:让我印象深刻的例子很多,比如杭州贝达药业研发的我国第一个肿瘤靶向治疗药物埃克替尼。这个药于2011年上市,是重大专项实施后最先取得的标志性成果之一。这个新药研发过程也是很不容易的,遇到过研究经费接续等许多困难。重大专项给予这个项目很多关心和支持,也带动了地方政府的重视和各方面支持。


还有歌礼药业研发的丹诺瑞韦钠,这是当时有望成为丙型肝炎根治药物的一个新药。由于当时国家新药审评机构人员严重不足、待评项目积压严重,这个药申报临床试验迟迟得不到批文,研发人员非常着急。他们向总体专家组反映情况后,桑国卫总师十分关心和重视,专项积极与药审部门联系沟通,经过不长的时间,大概一个月左右吧,歌礼就拿到了临床试验的批文。


新药创制专项立项的新药研究项目,专项都会与国家药监局药品审评中心沟通,争取审评审批走绿色通道。

重大专项到底能帮到企业什么,对这个问题进行回顾和总结,对于思考国家如何推动药物创新也会有很大启发。以往国家要支持一种新药的研究,往往设立一个研发计划,然后立项审评,给予经费支持。现在看来,光这样还是不够的。


新药创制重大专项建立了新的决策运行机制。除了科技部以外,还有一批相关部委参加。科技部、发改委、财政部三部委是核心,共同把握好专项的决策方向和目标定位。卫计(健)委、食药监总局、国家中医药局等多个部委相互协调,在审评审批、医保准入等方面形成配套完善的全方位政策支持环境,各地方政府也提供配套支持。可以说,这是一种“举国体制”,许多企业的研发人员都高度评价和赞赏重大专项的成效。


“要有更多原始创新”

重大专项每迎来一个产品上市,你是什么感觉?


陈凯先:就像我们亲手培育的幼苗,结出了成果,这种喜悦是参与专项工作的同志都共同感受到的。专项支持了那么多项目,我们也需要给国家和社会一个交代。专项的成果就是给国家和社会的一个交代。


不过,仅仅激动和兴奋也还不够,还要把成果更好地运用到临床上去,对此大家都应该关心、支持。


2015年开始的药物监管工作改革,给新药创制专项工作带来什么影响?


陈凯先:药监部门的作用应该有两方面,一是管好药品研究、审评、流通、使用各个环节,坚决不能出问题;另一方面是把好的研发成果尽快审批上市,推动创新和发展。把这两方面都抓好,做到两手都要硬,是非常不容易的。另外,对于国外一些行之有效、比较成功的做法,如何借鉴和吸收也是一个重要问题。


2015年以来,在党中央、国务院的直接关心推动下,药监部门出台了一系列新药审评审批政策,主要精神就是临床急需的、创新性强的新药,要加快审批,推动尽快上市,这就把两个责任结合起来了。


对于一些国际上行之有效的做法,我们也加以借鉴,突破了过去的规定。比如说过去新药的评审,必须要做完三期临床试验后才能批,现在如果临床急需、创新性強,可能带来治疗上的突破,可以在三期临床试验完成之前予以有条件批准。我觉得这是一种对人民负责的科学态度。


现在国内创新药企,陆续收获了不少成果,但也存在产品同质化的问题,在研发上还有不少短板。你对此有什么建议?


陈凯先:研发上的同质化是一个值得关注的问题。一方面,这反映出我们企业研发新药的积极性很高,反映出企业已经具备了这样的技术能力;另外一方面也反映我们的原始创新不足,习惯于、热衷于沿着别人开辟的方向走。


这种状况跟一些投资机构也有关,部分投资机构对于国外已经有、国内做相同类别的药比较放心,比较敢投。对国外都没有先例的、完全创新的药,他们就会有顾虑,不大敢投,使得这方面的创新研究得不到支持。


我希望我们能有更多的“ 原始创新”,开辟更多独特的赛道。不要都在人家开辟的赛道上跑,这样只会越来越拥挤,前期是研发拥挤,后期就变成市场拥挤,还是要妥善引导。


新药创制重大专项到2020年就收官了,以后还会有类似的新药支持项目吗?


陈凯先:现在还不是很清楚。重大专项今年上半年主要是要做好结题验收工作。中央财政总共花了230多亿资金,还有地方财政的配合、企业自身的研发经费,最后到底效果怎么样?要有评估验收。


今年要把结题验收工作完成好。专项的大部分项目完成情况比较好,也有少数项目可能完成得不太理想。新药研究本身就具有一定的风险,有成功也总会有失败,要总结主观原因和客观原因。


关于重大专项的接续问题,科技部、卫健委都已组织专家进行了深入的战略研究,撰写了研究报告,从国家发展态势和重大需求来分析是否需要有重大专项的继续支持。大家共同的意见,是希望重大专项能够在“十四五”接续下去。

科技创新的指导方针,原先提出要做到“三个面向”:面向国际科技前沿、面向国家重大需求、面向国民经济主战场。去年习近平总书记特别提出 “面向人民生命健康”,彰显我们党“生命至上,以人民为中心”的宗旨。为了贯彻落实好习总书记的指示,新药专项的接续显得十分重要和紧迫。

有的同志讲:你说的我都赞成,医药很重要,一定要支持,但为什么要用重大专项的方式来支持,换别的方式行不行?


我们大家研讨,认为重大专项这种形式有它的特点,它不是一个一般的、给予一定科研经费支持的科研计划,它是把政府各个部门的政策协调起来,营造全方位的良好政策环境,这是极为重要的。


【2021 ASCO】强化辅助先锋:奈拉替尼强化辅助治疗1年可使患者获益最大化,为延长OS保驾护航

编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

奈拉替尼作为一种口服不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前已被证实用于HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗,可降低患者疾病复发风险,尤其是对于淋巴结阳性或者HR阳性的患者可取得突出疗效,因此奈拉替尼强化辅助治疗方案获得了国际、国内多项指南的推荐。2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,奈拉替尼用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗再次公布两项研究结果,研究进一步表明按计划完成奈拉替尼1年治疗的患者具有最优结局,而剂量递增方式有助于提高患者用药依从性,帮助患者完成奈拉替尼的1年强化辅助治疗。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学肿瘤医院的余科达教授就奈拉替尼强化辅助治疗的两项研究进行点评。 

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余科达 教授
主任医师、博导

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任

国家优秀青年基金获得者

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组秘书

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

中国抗癌协会青年理事会理事

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委/青委主委

上海医学会肿瘤靶分子分会副主委

获明治生命科学奖;上海市银蛇奖、优秀学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才;复旦大学校长奖、五四青年奖章、卓识人才、卓学人才;以通讯/第一作者发表学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等国际权威期刊

ExteNET研究中, HER2+早期乳腺癌患者接受奈拉替尼强化辅助治疗的治疗持续时间和总生存(OS)的相关性(摘要号:540)

背景

很大比例的早期乳腺癌患者对辅助治疗依从性不佳,从而导致更高的疾病复发和死亡率。奈拉替尼是口服不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂,Ⅲ期ExteNET研究显示,奈拉替尼作为HER2+早期乳腺癌患者的强化辅助治疗可以显著改善无浸润性疾病生存期(iDFS)。ExteNET研究中,奈拉替尼治疗的中位持续时间是11.6个月,然而28%患者因不良事件(AE)早期(≤3个月)停药,大多是因为腹泻。之前分析表明完成计划治疗的患者可改善iDFS和无远处转移生存期(DDFS),而早期停药的患者结局较差。

方法

本研究评估完成计划治疗的患者OS和其他结局(iDFS,DDFS),包括意向治疗(ITT)人群和复发高危亚组人群。ExteNET是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究,Ⅰ~Ⅲ期HER2+乳腺癌患者接受局部治疗和曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后,2年内随机接受奈拉替尼或安慰剂治疗。2010年2月后入组患者改为已完成曲妥珠单抗治疗1年内(≤1年)更高危的Ⅱ~Ⅲc期患者,并且新辅助治疗后未达到病理完全缓解(non-pCR)。

结果

2840例患者随机入组,1631例(57%)为激素受体(HR)阳性,其中1334例(82%)在曲妥珠单抗治疗结束后1年内接受奈拉替尼治疗。354例(27%)HR+/≤1年患者接受了新辅助治疗,其中295例未达到pCR。

结果显示,完成奈拉替尼治疗的患者,iDFS,DDFS和OS均优于安慰剂,而完成奈拉替尼1年强化辅助治疗的患者中,iDFS,DDFS和OS均优于所有随机患者。在中位随访8.0个月后的ITT人群中,完成治疗患者的OS HR从0.95降低至0.78(图1)。HR+/≤1年的人群中,完成治疗的患者OS HR从0.79降至0.49(图2)。HR+/≤1年non-pCR患者中,完成治疗的患者OS HR从0.47降至0.29(图3)。

【2021 ASCO】强化辅助先锋:奈拉替尼强化辅助治疗1年可使患者获益最大化,为延长OS保驾护航

图1 完成治疗ITT人群的iDFS和OS

【2021 ASCO】强化辅助先锋:奈拉替尼强化辅助治疗1年可使患者获益最大化,为延长OS保驾护航

图2 完成治疗的HR+/≤1年人群的iDFS和OS

【2021 ASCO】强化辅助先锋:奈拉替尼强化辅助治疗1年可使患者获益最大化,为延长OS保驾护航

图3 完成治疗的HR+/≤1年non-pCR患者的iDFS和OS

结论

结果表明,接受奈拉替尼强化辅助治疗1年的早期HER2+乳腺癌患者结局均改善;相对未完成推荐治疗时间的患者,完成治疗的患者iDFS,DDFS和OS改善更为明显,因此推荐患者完成奈拉替尼1年强化辅助治疗方案。

早期乳腺癌患者辅助治疗依从性问题较为突出,多数患者的依从性差。未完成计划辅助治疗时长的患者,可能影响患者的总体预后,因此预防和避免治疗相关的药物不良反应,提高患者的治疗依从性是当前辅助治疗探讨的热点话题之一。为了进一步探索预防和干预强化辅助治疗奈拉替尼的不良反应策略,改善患者的临床获益,今年ASCO大会针对CONTROL研究中奈拉替尼剂量递增方案预防不良反应的发生进行了阐述。

剂量递增降低腹泻:奈拉替尼治疗早期乳腺癌患者的抗腹泻方案分级耐受性评估(摘要号:536)

正如前文所述,在奈拉替尼强化辅助治疗方案中,有28%的患者因为不良反应停药,而最常见的不良反应是腹泻。本次ASCO会议上公布的CONTROL研究结果提示,相比于EXteNET研究未预防腹泻的患者而言,奈拉替尼剂量递增组(DE: 奈拉替尼第 1-7 天120 mg/d,第 8-14天160mg/d,然后 240 mg/d至第 365 天,必要时(PRN)可使用洛哌丁胺)的3级腹泻发生率更低(13.3% vs 39.9%),DE队列的治疗持续时间更接近计划的1年,至少75%患者接受奈拉替尼治疗超过11.1个月。奈拉替尼剂量递增方案可明显提高患者的依从性,改善AE发生情况。

【2021 ASCO】强化辅助先锋:奈拉替尼强化辅助治疗1年可使患者获益最大化,为延长OS保驾护航图4 CONTROL研究 DE组与ExteNET研究中不良反应发生率

专家点评

对于早期乳腺癌患者,如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂,可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点,通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。

ExteNET研究是奈拉替尼强化辅助治疗的Ⅲ期研究,主要研究终点为iDFS。结果显示奈拉替尼强化治疗可以使2年疾病复发和死亡风险降低33%,奈拉替尼和安慰剂组的5年iDFS率分别是90.2% vs 87.7%,绝对获益为2.5%,5年疾病复发和死亡风险降低27%。另外,EXteNET研究的亚组分析显示,HR+、淋巴结阳性和新辅助治疗后non-pCR的患者获益更多。基于此研究,高危HER2+早期乳腺癌治疗模式发生改变,曲妥珠单抗治疗1年后使用奈拉替尼维持更长的抗HER2治疗带来显著获益,成为此类患者的优选治疗模式。奈拉替尼在2017年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于HER2+早期乳腺癌的强化辅助治疗,并在2020年4月28日在中国获批上市。这也是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。

目前,在HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗中,奈拉替尼已被证实具有降低复发风险的疗效,成为强化辅助治疗患者的标准治疗方案之一。然而,完成奈拉替尼1年强化辅助治疗的患者是否获益更多,尚悬而未决。在今年ASCO上公布的ExteNET研究分析显示,完成奈拉替尼计划1年强化辅助治疗的患者,iDFS、DDFS和OS均优于未完成1年计划时长的患者。在ITT人群中,OS HR从0.95降低至0.78,而高危复发风险的亚组患者同样死亡风险进一步下降。因此,按计划完成1年奈拉替尼治疗,保证患者的依从性变得尤为重要。如同大多数辅助治疗药物,在治疗期间患者的依从性较差,可能是因为不良反应也可能是其他原因。对于奈拉替尼而言,很有可能是因为腹泻的不良反应,不过根据CONTROL研究结果提示奈拉替尼剂量递增方案可降低患者腹泻发生率和腹泻持续时间,可以改善患者生活质量,完成计划治疗的时长,达到药物的治疗效果。

总体而言,ExteNET研究为HER2阳性乳腺癌提供了一种新的强化辅助治疗方案,在含1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯1年奈拉替尼,可进一步使患者5年iDFS率进一步提高。而本次ASCO会议亮相的两项研究进一步证实完成奈拉替尼强化辅助治疗1年时长可进一步改善患者的iDFS、DDFS和OS,是一个值得临床进一步研究使用的药物。

仅供医药专业人士参考

版权归肿瘤资讯所有。“转自:良医汇-肿瘤医生APP”。

张清媛教授:晚期乳腺癌化疗新标准,优替德隆剑指紫杉耐药困局

整理:肿瘤资讯

来源:肿瘤资讯


中国晚期乳腺癌整体疾病形式严峻,化疗作为晚期乳腺癌重要的治疗手段却不能不面临耐药的尴尬局面。如何破解当前诊疗困境,新一代微管抑制剂优替德隆的问世则带来了化疗药耐药的破局之钥。【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张清媛教授剖析晚期乳腺癌治疗现状,分享优替德隆的临床用药经验。



张清媛教授:晚期乳腺癌化疗新标准,优替德隆剑指紫杉耐药困局

张清媛 教授


主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

肿瘤学国家重点专科带头人

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会副主任委员


耐药困境亟需破解,优替德隆应运而生

张清媛教授:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其发病率在全世界范围内均呈增长状态,现已超过肺癌,成为全球第一大癌症。目前全球乳腺癌新增发病人数已经超过226万,其中中国发病例数约为42万,患者群体极为庞大。有4%~6%的乳腺癌患者在初次诊断时已为晚期,而接受辅助治疗的早期乳腺癌中约有1/3会出现复发或转移。


目前晚期乳腺癌主要依据不同分子分型进行治疗,但化疗仍是主要的治疗手段。例如,HER2阳性乳腺癌使用抗HER2靶向治疗联合化疗,可产生协同增效作用;三阴性乳腺癌因缺乏有效靶点,主要采用以化疗为主的治疗方式,而免疫治疗尚在研究与探索阶段;对于绝大多数激素受体阳性乳腺癌,内分泌联合靶向治疗是一种很好的治疗手段,但仍有很多患者由于肿瘤负荷大、疾病进展迅速也需要进行化疗。


根据晚期乳腺癌诊疗指南推荐,紫杉类药物仍是我国晚期乳腺癌的治疗首选。对于既往未使用过紫杉或蒽环类药物辅助治疗的患者或新辅助治疗患者,优先考虑紫杉或蒽环类;对于既往应用过紫杉或蒽环类药物的患者,如果在辅助化疗结束后1年以上出现疾病进展,仍可考虑再次使用紫杉类药物。然而,随着紫杉类药物在辅助治疗中的广泛应用,更多的晚期患者对紫杉类药物出现原发性或及继发性耐药,6项前瞻性研究荟萃分析显示,在新辅助或辅助治疗阶段使用过紫杉类药物的患者,2年内复发或转移一线再次使用紫杉类的中位生存期仅为10.8个月。对于这部分患者而言,对紫杉类药物的耐药直接影响着治疗效果。因而对于临床而言,迫切需要一个更好的抗肿瘤药物以克服紫杉耐药从而提高患者生存率,并且该药物必须安全性高、毒性小,而新一代微管抑制剂优替德隆则应运而生。


疗效突出,安全可靠,新一代微管抑制剂崭露头角

张清媛教授:近年来,有多款新型化疗药物上市,为晚期乳腺癌患者带来了更多的治疗选择,其中优替德隆作为新一代微管抑制剂能够有效改善紫杉耐药。优替德隆与紫杉醇在作用机制上很相近,但其在肿瘤细胞的作用位点不同。


临床前研究显示,优替德隆的抗肿瘤活性显著强于紫杉醇,其促聚合作用和乳腺癌肿瘤抑制效果是紫杉醇的2倍以上。BG01-1312L研究显示,对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌,相对于卡培他滨单药,优替德隆联合治疗可将无进展生存(PFS)由4.11个月提高到8.57个月,而总生存时间(OS)也能从15.7个月显著提高到20.9个月,可降低死亡风险31%。而在不同的亚组中,不论患者既往的化疗情况、HR、HER2等状态,优替德隆联合卡培他滨组均能取得生存获益。在安全性方面,优替德隆也显示出明显优势,在白细胞减少和肝肾功能损伤等不良反应发生率非常少,与卡培他滨单药不良反应的发生率相差无几。而在主要的不良反应神经毒性上,患者对优替德隆的耐受性良好,有过神经毒性症状的患者均能够恢复到0~1级。


用实力说话,用实践发声,优替德隆是晚期乳腺癌化疗新标准

张清媛教授:哈尔滨医科大学附属肿瘤医院作为优替德隆临床III期研究中入组人数全国第二的单位,在用药过程发现优替德隆确实是一个疗效和安全性均非常好的一款药物。在PFS及OS上,我们中心的研究结果与整体人群的疗效一致。在此我想介绍两个典型病例,其中一例患者为HR阳性乳腺癌,经过蒽环和紫杉类辅助化疗,但在用药后1年多出现肝转移,并且疾病进展迅速。当时恰逢我们中心正在进行CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床试验,患者入组了该试验,但在很短的时间仅4个月后患者再次出现疾病进展,而后进入了优替德隆临床试验。在患者使用优替德隆联合卡培他滨治疗后3、4个月,患者便取得部分缓解(PR),症状得到明显改善。在后续连续2年的用药过程中,患者取得了完全缓解(CR),获得了非常好的生活质量。


另一病例是一位三阴性乳腺癌的患者,既往接受了蒽环、紫杉、吉西他滨和顺铂等治疗,在疾病出现进展后入组了我们的临床研究。在使用优替德隆联合卡培他滨1年后,患者取得了很好的疗效,至今生活非常健康。


我想通过上述病例分享告诉大家,随着临床用药经验越来越丰富,我们将会深刻体验到优替德隆在晚期不同分子分型乳腺癌中可有效缓解患者的临床症状,并为患者带来生存期的延长,为更多患者带来更好的生活质量。

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欧阳取长教授:打破治疗瓶颈,分享临床体会,优替德隆破解晚期乳腺癌化疗困境

整理:肿瘤资讯

来源:肿瘤资讯

化疗是晚期乳腺癌的基础治疗手段,我国乳腺癌的化疗一直以紫杉类/蒽环类药物为主,近30年来,因无其他突破性化疗药物,让晚期乳腺癌的治疗陷入困境。优替德隆作为一种新型微管抑制剂,其上市打破了我国长期以来晚期乳腺癌治疗的瓶颈,结束了30年来除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面,为中国患者带来更多的获益。【肿瘤资讯】特别邀请到湖南省肿瘤医院的欧阳取长教授,就我国乳腺癌化疗的治疗现状及优替德隆的应用前景进行分享。

欧阳取长教授:打破治疗瓶颈,分享临床体会,优替德隆破解晚期乳腺癌化疗困境

欧阳取长 教授


湖南省肿瘤医院乳腺内科主任,

主任医师,医学博士,硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员


精准时代,化疗仍为晚期乳腺癌的基础治疗手段

欧阳取长教授:化疗在晚期乳腺癌中的应用已有很长的历史,对于晚期乳腺癌而言,化疗仍是其主要或基础性的治疗手段。无论是在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌,还是三阴性乳腺癌,抑或激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌,化疗在其治疗的某一阶段都可作为独立治疗手段或联合治疗手段。


以激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌为例,在内分泌治疗耐药后,化疗是后续治疗的主要手段;对于疾病进展迅速、肿瘤负荷较大,需要迅速缓解症状,或是存在内脏危象的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌,化疗可作为起始治疗手段,而非在内分泌治疗后进行选择。


对于激素受体阴性、HER2阳性转移性乳腺癌,化疗联合抗HER2靶向治疗是目前的主要治疗手段。


对于三阴性乳腺癌,化疗更是其主要治疗手段。众所周知,三阴性乳腺癌激素受体阴性,HER2也为阴性,其唯一治疗手段就是化疗。当然,对于一部分患者而言或可在化疗基础上联合免疫检查点抑制剂进行治疗。


总体而言,无论是哪一种类型的转移性乳腺癌,化疗都是一个基础性治疗手段,其不仅能改善临床症状,延长无进展生存,甚至还能改善患者的总生存时间。


化疗应用面临三大困境,药物改变迫在眉睫

欧阳取长教授:对于转移性乳腺癌而言,化疗虽然是一个主要的治疗手段,但其在临床应用中仍存在一些困境,患者仍存在诸多未被满足的治疗需求。


第一,化疗虽可改善转移性乳腺癌的整体治疗效果,但疗效却并不令人满意。在转移性乳腺癌化疗领域,能够取得明显疗效的新药并不多,很多药物问世至今已经使用多年,具有新的独特作用机制和独特疗效、毒副反应较少的药物相对而言并不多。


第二,化疗耐药问题。很多晚期乳腺癌患者在使用化疗药物后无进展生存期比较有限,耐药后如何治疗,有无更好的治疗方案,是临床上未被满足的治疗需求。


第三,化疗药物存在细胞毒性,如骨髓抑制、肝肾损害、神经毒性等问题,致使患者不得不终止治疗。即便是一个有效的治疗方案,倘若因为毒性而不能耐受,也必须停用。因而如何找寻有效甚至高效、低毒、耐受性好的药物是转移性乳腺癌的一个临床需求。


疗效显著,安全良好,优替德隆带来新突破、新选择

欧阳取长教授:在转移性乳腺癌的前线治疗中,蒽环、紫杉类药物已经应用较多,对于既往使用过紫杉或者多线治疗失败的患者而言,是否还存在一些药物可以克服耐药,是临床面临的一大需求。


优替德隆是一种新型抗微管药物,其开放性、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究结果曾发表于国际顶尖肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology)。其研究结果显示,优替德隆联合卡培他滨组相对卡培他滨单药组可带来客观缓解率、无进展生存及总生存时间的全线改善,其中客观缓解率、无进展生存显著提高近1倍。该研究结果表明对于既往使用过紫杉/蒽环类药物的患者依然有效,且疗效优异。


湖南省肿瘤医院也参与了优替德隆的临床前研究,在入组的14例患者中有3例达到部分缓解(PR),客观缓解率约为27%,临床获益率约为73%。而在优替德隆上市后的应用中,亦可发现其在后续治疗中的优势,对于前期使用过紫杉类或其他药物的人群,优替德隆联合卡培他滨仍可带来症状改善和客观缓解率的提高。可以说,优替德隆在转移性乳腺癌中的疗效有其独到之处。


另就安全性而言,优替德隆的骨髓抑制、肝肾损害等不良反应相对较轻,神经毒性发生率略高,但其神经毒性的恢复时间相对较短,大部分反应也并不严重,整体安全性较好。在当前的治疗现状下,优替德隆带来了临床医生所期待的疗效和安全性较好的治疗需求,为国内乳腺癌患者带来了新的治疗选择和新的希望。


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王树森教授:以“优”破局——后紫杉时代,创新药优替德隆优势独具

整理:肿瘤资讯

来源:肿瘤资讯


在精准医学时代下,靶向治疗与免疫治疗的发展可谓如火如荼,新药层出不穷,而相较于前者的蓬勃发展,传统化疗的创新药似乎屈指可数。如何看待化疗在晚期乳腺癌中的地位,传统化疗又该迈向何方?【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的王树森教授,就化疗在晚期乳腺癌中的治疗角色,以及国产创新化疗优替德隆的特色进行分享。

王树森教授:以“优”破局——后紫杉时代,创新药优替德隆优势独具

王树森  教授


中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家、内科乳腺病区主任、教授、主任医师、博士生导师

国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员

中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员

国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员


基石地位毋庸置疑,晚期乳腺癌化疗不可或缺

王树森教授:近年来,随着靶向治疗的蓬勃发展以及免疫治疗的强势崛起,传统化疗在晚期乳腺癌治疗中的地位遭到了一定的挑战,但传统化疗仍然具有非常重要的地位。诚然,靶向治疗的蓬勃发展极大提高了晚期乳腺癌的治疗效果,但其优越疗效往往也是在与化疗联用后才取得的。以HER2阳性晚期乳腺癌为例,目前特别强调针对HER2的靶向药物的应用,无论是在一线、二线,甚至后续多线治疗领域,抗HER2靶向治疗都是一个非常重要的组成部分,但其往往是与化疗联合才取得非常好的近期有效率、无进展生存,甚至总生存。在HER2阳性乳腺癌的一线治疗中便是强调妥妥双靶与紫杉类化疗药的适时联用,才取得了80%的有效率和接近95%的临床获益率。


又如免疫治疗,在三阴性乳腺癌特别强调一线治疗,对于PD-L1高表达患者,可以考虑使用免疫治疗,但其往往也是与化疗联用后才取得很好的治疗效果。


再如激素受体阳性晚期乳腺癌,特别强调内分泌治疗,近年来更是提倡内分泌联合靶向治疗,其无进展生存和总生存确实有了大幅提高,但对于这部分患者而言终究会出现耐药,甚至在肿瘤负荷很大、进展很快时,化疗仍然是一个可以考虑的选择。


综上所述,在强调靶向治疗和免疫治疗的当下,对于晚期乳腺癌而言,化疗仍是一个非常重要的武器,不论是在激素受体阳性乳腺癌,还是HER2阳性乳腺癌,抑或三阴性乳腺癌,化疗仍具有重要地位。


创新化疗药优替德隆安全有效,优势独具 

王树森教授:优替德隆是近年才开发成功获批用于治疗晚期乳腺癌的新型化疗药物,是国际上首次利用天然埃博霉素产生菌和异源宿主菌为起始菌,通过生物合成技术和基因工程技术研发的先导化合物,其作用机制与紫杉类药物类似,但和紫杉醇的结合位点不完全一致。研究显示,优替德隆具有更好的亲和力、更强的抗肿瘤活性,即便是对紫杉类耐药的患者,优替德隆仍具有一定活性,因而就机制而言,优替德隆具有独特性。


此外,从研究数据上看,国内一项Ⅲ期临床研究BG01-1312L显示,对于既往使用蒽环和紫杉类方案治疗失败的晚期乳腺癌患者,优替德隆+卡培他滨相比标准治疗的卡培他滨单药,在有效率、无进展生存甚至总生存上都有统计学意义的显著提高,优替德隆联合治疗组的客观缓解率为49.8%,而卡培他滨单药组的有效率为26.7%;前者临床获益率较后者提高了近1倍(60% vs 33.3%,P<0.001),无进展生存由4.11个月显著延长至8.57个月,疾病进展风险降低54%,而总生存时间由15.7个月显著延长至20.9个月,死亡风险降低31%。


概而言之,无论是作用机制,还是从现有临床数据都提示,优替德隆都是一个临床可以考虑应用于晚期乳腺癌的非常有效的新型抗微管抑制剂。


重视毒副反应防治,药尽其用助力患者生存  

王树森教授:优替德隆虽是一款新型的化疗药物,但其仍隶属于化疗药的范畴,因而众人对其毒副反应也较为关注,担心其是否和会其他化疗药一样会导致严重的骨髓抑制等情况。但实际上从既往的临床研究中可以看出,优替德隆联合卡培他滨并未造成骨髓抑制的明显加重。虽然仍有一部分患者会出现一定的神经毒性,但只要进行一定的预防与治疗,便可控制在预期范围内。而如果患者出现严重的神经毒副反应,则可通过减量进行控制。


对于化疗药的使用,不论是优替德隆抑或其他化疗药,一定要重视毒副反应的预防。近年来关于化疗药毒副反应防治也取得了一系列的进步,比如预防恶心呕吐,可考虑三联用药,如大家所熟悉的5-羟色胺受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂联合地塞米松,甚至可考虑四联用药。此外,在晚期化疗的优化上,对于部分患者并不强调联合化疗,在单药就可抑制的情况只使用化疗单药治疗即可。联合化疗虽说可提高近期有效率,但未必都能转化为总生存的改善,因而需要合理考虑新的化疗模式,例如节拍化疗等,可低剂量持续给药,而不一定非要强调最大耐受剂量。而化疗药物与靶向药物、免疫药物等的联合,亦可优化传统化疗。


新药的出现其实是一件好事,对于晚期乳腺癌治疗,我一直提倡这样的理念,即尽可能将每一个药物发挥其功效,做到“药尽其用”。因为对于绝大部分晚期乳腺癌患者而言仍然是不可治愈的,我们应该尽可能地创造机会,让患者可以有多线治疗的机会。而如何接受多线治疗呢?这需要我们手中拥有越来越多的新武器,以化疗为例,既往有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等药物,如今又有了新的选择——优替德隆。相信只要药尽其用,患者能够接受多线治疗,其生存期就可能被极大地延长。


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