使人产生幻觉，这是大家对于迷幻剂的常规认知，然而理论上，迷幻药也可以用于特殊疾病的治疗，例如抑郁症等。也正因此，医学界对于迷幻药的研究从未停止。
1938年，瑞土巴塞尔的山德士实验室中，一种名为lysergsaurediethylamid的化合物诞生，成为迷幻剂研发历程上不可忽视的节点。
这类化合物为麦角酸二乙酰胺，英文简称LSD，因为威力极猛，日后成了臭名昭著的迷幻药，被世界各国严格管控。
不过，百年来，生物科技公司对于LSD的研发并未停止。基于LSD研究，甚至诞生了上市公司MindBio（心灵生物疗法）。
只是，这家希望给人们带来心灵疗法的企业，自身心情或许并不美丽。今年5月份以来，MindBio股价一再下挫，跌幅已经超过60%。
近年来，迷幻剂相关研究越来越多，尤其在精神心理疾病方面的效果令科学家、药企兴奋，但这类物质能否成为药物，仍需时间检验。
而从MindBio的表现来看，迷幻剂这种东西，似乎在科学研究中“复兴”了，但又没“复兴”。
迷幻药之王
有关LSD的致幻作用，在1943年得到了第一次记录，亲历者为其发明人阿尔伯特霍夫曼博士。
1943年4月16日，霍夫曼亲身体验之后发现，LSD为其打开了新世界的大门。
服用之后，他产生了醉酒的感觉，不过没有什么不舒服，只是大脑异常活跃。最明显的一点是，所有的声音都变成了视觉信号。在其大脑中，每一个声音都引起色彩的幻觉，总有不停的形状和色彩的变化,像是万花筒一样。
霍夫曼随后记录道：“有一点让人愉快的、像在神话中的仙境的感觉”。
的确如此，事后来看，LSD是一种致幻效果特别强的化合物。其他毒品的剂量单位都是用毫克或克，而LSD则只需要用微克单位。
一次服用100微克，相当于一粒沙子重量的十分之一，却会造成持续6到12个小时的幻想盛宴，正如霍夫曼那样。也正因此，LSD被称之为迷幻药之王。
1950年前后，英国情报机构曾试图用LSD和麦司卡林（一种从美洲仙人掌中提取出的致幻剂）作为“吐真剂”，让目标在陷入幻觉状态后说出实话。
与此同时，LSD被墨西哥毒枭利用，开始逐渐泛滥，在1960年后使用达到了顶峰。但毕竟，这是一类可以归为毒品的物质，并且有着极大的副作用。
实际上，LSD能够产生难以控制的暴力、惊人的躁动，甚至会诱发自杀和杀人。毫不意外，一场严格的管控行动开始了。
1965年-1970年期间，美国迅速收紧对迷幻剂的限制，颁布了《受管制药物与物质法令》，把LSD、裸头草碱等致幻剂，跟海洛因、大麻等没有医疗用途且极易滥用的物质纳入了“一级管控制剂”名单。换句话说，致幻剂被当成毒品——直接把致幻剂在除科研目的以外的使用定义为非法行为。LSD滥用的始作俑者墨西哥大毒枭因此入狱。
一系列的严厉打击，使得LSD需求急剧萎缩。当然，这并不意味着，以医学目的为初衷的LSD，就此走向生命终点。
以临床为需求的探索
毒品可以作为药物使用并不是新鲜事，许多毒品正是因为医学使用而诞生。近年来，迷幻剂相关研究越来越多，尤其在精神心理疾病方面的效果令科学家、药企兴奋。
LSD也在科学探索中“复兴”了。上文提到的MindBio，就是当前研发LSD的先驱。那么，在临床医学中，LSD又能有哪些潜在应用呢？
根据MindBio的管线来看，大致分为两类：精神疾病或者肿瘤患者的临床关怀。
精神类疾病中，包括烦躁症、抑郁症等。MindBio主要攻坚抑郁症领域。根据MindBio的临床设计，其主要希望在客观和主观层面给抑郁症患者带来改善。
客观方面，主要是睡眠质量等指标；主观指标则是患者的情绪，包括“创造力”、“幸福感”等情绪维度。
截至目前，该临床已进入2期研究阶段。最新的数据显示，其在主观指标和客观指标方面都取得了不错的进展。例如，患者表示不那么“生气”和不那么“烦躁”了。
除了精神类疾病，MindBio还推进了针对无精神疾病的晚期肿瘤患者的临床实验。在MindBio看来，晚期肿瘤患者虽然没有精神类疾病，但是会因为疾病的痛苦带来相应的症状。
这些疾病会显着影响患者的治疗，因为可能带来依从性降低、住院时间延长、生活质量下降等倾向。如何改善晚期肿瘤患者的生存质量，也是医学中最具挑战性的问题之一。
根据MindBio的设想，LSD可以带来提升情绪和改善睡眠方面的效果，对于这类脆弱的患者群体非常有益。目前，该临床也已经进入2期临床。
也正是基于上述临床撑起的预期，MindBio最终在今年5月份于加拿大证券交易所上市。
然而，对于一家生物科技公司来说，上市并不是终点，相反，挑战才刚刚开始。
挑战才刚刚开始
迷幻剂的迷幻价值，使得MindBio面临着一个又一个的挑战。
对于MindBio来说，一方面其需要将上述早期管线真正推进到后期的临床，乃至最终上市。目前，虽然MindBio已经在多个早期临床中取得了不错的结果，但都是建立在小规模的研究上，后续还有可能遇到极大的变数。
另一方面，MindBio还需要在如何避免药物的滥用方面取得均衡。毕竟，其设计的药物是居家使用模式。后续在各地上市后，是否会遭遇药物滥用等问题尚不得知。
综合因素导致，MindBio上市后股价表现并不出色。截至8月20日收市，公司股价距离上市之日股价跌幅已达64%。
尽管LSD这类物质最终能否真正能否成为药物，仍需时间检验，但对于创新药行业来说，需要更多MindBio这样的公司出现。毕竟，对于biotech来说，核心使命是深入“无人区”探索。
至于药物本身没有好坏之分，滥用时可能是毒药、毒品，科学合理应用则是有临床价值的药物。
只有越来越多这类灵感惊人的企业的出现，才能推动整个行业研发创新能力不断向上。
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专栏作者/Grace
医疗行业生态及人性观察家。
这，或许是全球医药行业2023年最大的“悬念”之一。
原本，大家都认为，修美乐日薄西山，表现强劲的K药将会取而代之。的确，K药上半年的表现也没有让人失望，销售额一举突破120亿美元大关，下半年超越修美乐销售额纪录是大概率事件。
然而，就在K药准备登基之际，诺和诺德的司美格鲁肽强势崛起。今年上半年，司美格鲁肽三个版本的药物销售总额已经达到91亿美金，接近去年全年销售额。
要知道，这是司美格鲁肽在产能极其受限的情况下取得的成绩。这也进一步让人感叹司美格鲁肽不容忽视的爆发力。由此，药王之争渐起波澜。
而在这背后隐藏的真相是，过去十年，在生物技术不断发展的背景下，顶流药物一再突破着自己的天花板。
未来，一款成功的创新药，将会拥有怎样的天花板？
K药：登基的新晋药王
在诺和诺德公布半年报之前，K药的登基之旅极为顺利。
受到专利悬崖影响，修美乐走下神坛，销售额同比下降25%，缩水至75亿美金。虽然这一数字仍是绝大部分药物难以仰视的高峰，但K药属于例外。
上半年，K药销售额达到了惊人的120亿美金。市场唯一的疑惑，或许是K药的销售额天花板能有多高？
K药的恐怖在于，不仅同比增幅高达20%，且环比仍在持续增长。2023年第一季度其销售额为57.95亿美元，第二季度则达到62.71亿美元，环比增幅接近10%。
当然，这并不让人感到意外。
过去几年，K药的强劲增长主要由非小细胞癌这一适应症贡献。比如，2017年K药在美国的收入中，有55%来自非小细胞癌领域；2018年，这一比例则达到70%左右。
但如今来看，K药的增长引擎逐步增加。例如，从2021年开始，辅助/新辅助治疗的相关适应症，正成为K药的新增长引擎。
在今年的二季度财报中，默沙东也表示，需求增长除了来自肺癌适应症，还包括肾癌、三阴性乳腺癌，尤其是辅助/新辅助治疗三阴性乳腺癌的适应症。
虽然在美国，辅助/新辅助治疗三阴性乳腺癌的适应症增长空间开始受到限制，但默沙东在电话会议中表示，在全球其它国家地区这些适应症还有很大的提升空间。并且，未来在肺癌等核心适应症领域，K药依然有增长潜力。
默沙东的潜台词是，K药的增长远未结束。很显然，K药的销售峰值将是其成为药王之后，一个备受关注的谜团。
不过，就在K药强势出击的同时，诺和诺德司美格鲁肽似乎也展现出“天人之姿”。
司美格鲁肽：崛起的超级“黑马”
司美格鲁肽之强悍，大家并非没有预期。基于在降糖市场和减肥领域的突出表现，司美格鲁肽在2022年销售额已经超过百亿美金。
截至目前，司美格鲁肽共有3个版本在销售，分别为注射用降糖版本Ozempic，口服用降糖版本Rybelsus，以及注射用减重版本Wegovy。
去年，Ozempic的销售额为597.5亿丹麦克朗，Rybelsus销售额为112.99亿丹麦克朗，Wegovy销售额为61.88亿丹麦克朗。三者销售额总计约110亿美金。
只是，这还不足以摸到药王登基的门槛。司美格鲁肽3个版本累加销售额，在全球只能排到第七。在其之前的修美乐和K药，销售额均超过了200亿美元。很显然，在这种情况下，市场并没有想到，司美格鲁肽在今年会成为药王的有力争夺者。
日前，司美格鲁肽用极其亮眼的销售额数据，展现其“野心”所在。今年上半年，Ozempic的销售额为417亿丹麦克朗，Rybelsus销售额为83.44亿丹麦克朗，Wegovy销售额为120.81亿丹麦克朗。
也就是说，三者销售额总计约91亿美金，已经接近去年总收入规模。在这种情况下，市场对司美格鲁肽下半年的表现颇为期待。毕竟，司美格鲁肽当前处于严重供不应求的状态。在美国，由于司美格鲁肽供货紧张，市场已经把需求延伸到短效的利拉鲁肽身上。
根据诺和诺德全年31%—33%的营收增长预期来看，全年收入大约在2300亿丹麦克朗左右。上半年，司美格鲁肽占诺和诺德总收入比重约为58%。这意味着，司美格鲁肽收入大约在1300亿丹麦克朗，折合美元在200亿美金左右。
但实际上，司美格鲁肽全年收入有可能超过这一数字。因为诺和诺德的胰岛素收入在持续下降，这意味着下半年司美格鲁肽占诺和诺德收入比重或将进一步提高。
这，无疑给药王的归属留下了一个悬念。
药王争夺战背后：不断提高的门槛
虽然药王之争还有悬念，但其背后透露出的一个事实是：药王的门槛在不断提高。
这一现象，在过去十年已经得到充分体现。
2022年全球畅销药排名第10的药物，是再生元的眼科药物Eylea，其销售额为96.47亿美元。也就是说，未来一款药物想要进入畅销药TOP10，销售额起码要达到97亿美元。
但如果将时间往前拉十年，回到2012年。彼时96.47亿美元的销售额，足以让Eylea在全球畅销药排行榜上超越修美乐，登顶2012年的药王之位。
彼时，进入全球畅销药TOP10只需要53.18亿美元。然而，十年后的今天，这一门槛涨至96.47亿美元，涨幅达81.4%。
从K药、司美格鲁肽等表现来看，未来药王的门槛势必还会继续提高。毕竟，作为司美格鲁肽的直接竞争对手，礼来的Tirzepatide也展现了极强的战斗力。
不断飙升的创新药价，是推高全球畅销药TOP10门槛的“幕后黑手”之一。但从根本上来说，技术才是第一生产力。
这些药物之所以能够不断扩张的一个重要原因在于，药企对药物认知的提升以及生物技术的发展进步。
从这一点来说，药王门槛的提高无疑是必然的。越来越高的全球畅销药排行榜门槛，让我们看到一款成功的创新药天花板之高，更让我们看到了创新药大航海时代的精彩。
期待未来有更多国内药企，加入“药王”角逐场。